Nat Cell Biol | 蛋白降解产物也能传递信号：溶酶体来源的蛋白降解产物——不对称二甲基精氨酸是一种信号代谢物

撰文 |Sure

溶酶体被认为是细胞内大分子降解和回收的主要细胞器。它可以降解蛋白质、脂质、核酸和受损细胞器，并释放氨基酸、脂质、核苷酸等代谢物。过去对溶酶体的理解多集中在降解和营养回收，但近年越来越多研究提示，细胞器产生的代谢物不仅是代谢中间产物，也可以作为信号分子调控细胞命运。例如，线粒体产生的 2-hydroxyglutarate（2-羟基戊二酸，2-HG）可以调控染色质修饰、脱氧核糖核酸甲基化、缺氧反应和免疫状态【1,2】。由此产生一个重要问题：线粒体之外的其他细胞器，特别是溶酶体，是否也能产生具有信号功能的代谢物？溶酶体具备产生信号代谢物的理论基础。它是细胞内主要的分解代谢中心，持续降解蛋白质和其他大分子，因此会产生大量代谢副产物【3】。已有研究提示，溶酶体可以储存胱氨酸，而胱氨酸释放到胞质后可以参与谷胱甘肽合成，从而帮助细胞快速应对氧化应激【4,5】。这说明溶酶体不仅是降解细胞器，也可能是应激状态下释放关键代谢物的储库。但是，溶酶体降解产物是否能像线粒体代谢物一样直接调控细胞信号和组织功能，仍然缺乏系统性证据。

近日，来自美国加州大学尔湾分校的Lauren V. Albrecht课题组在Nature Cell Biology上发表了研究论文Lysosome-derived methylated arginine is a signalling metabolite controlling the lipidome。该研究发现溶酶体来源的蛋白降解产物不对称二甲基精氨酸是一种信号代谢物，并证明其通过调控脂质稳态连接溶酶体、脂滴和过氧化物酶体信号功能。

为了研究溶酶体降解产生的代谢物是否可以作为组织水平疾病状态的信号分子，作者选择肾脏疾病建立一个无偏筛选平台，这是因为肾病患者有血浆代谢组数据，且肾脏疾病与溶酶体功能、近端小管代谢和代谢废物清除密切相关。作者整合了人类急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）、慢性肾病（chronic kidney disease，CKD）以及健康对照的血浆代谢组，并结合单溶酶体代谢组数据。结果发现在两组数据中最富集的是精氨酸代谢通路。其中二甲基精氨酸水平在AKI和CKD患者中升高，并且晚期疾病患者水平更高；同时，既往临床研究已经提示二甲基精氨酸与肾病预后和死亡风险相关。随后，作者利用人类肾脏单细胞、单核转录组和染色质可及性数据发现肾近端小管细胞同时具有较高的溶酶体相关膜蛋白 1（lysosomal associated membrane protein 1，LAMP1）和蛋白精氨酸甲基转移酶 1（protein arginine methyltransferase 1，PRMT1）表达，提示肾近端小管细胞具备产生和处理不对称二甲基精氨酸（asymmetric dimethylarginine，ADMA）的分子条件。进一步研究发现，在人类肾病组织和胱氨酸转运蛋白CTNS敲除模型中， ADMA在溶酶体中异常积累； CTNS功能缺失导致二甲基精氨酸溶酶体滞留，而恢复胞质ADMA可以改善细胞增殖。

接下来，作者继续研究ADMA区室化异常通过什么细胞过程影响细胞健康？作者进行通路分析后发现， ADMA相关通路和胱氨酸病转录组共同富集在代谢和脂质处理相关节点，包括脂肪酸代谢、胆固醇代谢和胆汁酸代谢。与此同时，肾近端小管细胞高度依赖脂肪酸氧化维持能量代谢，而脂质代谢异常是多种遗传性和获得性肾病的重要病理机制。重要的是，胱氨酸病并不是由已知脂质酶或脂质转运蛋白突变导致，因此如果胱氨酸病中存在脂质代谢异常，说明溶酶体代谢物区室化可能通过非经典路径影响脂质稳态。作者发现人类胱氨酸病肾组织和CTNS缺失细胞中脂滴显著增加，脂质组学也提示CTNS缺失能引起广泛脂质组重塑。其中甘油脂类、磷脂和溶血磷脂升高，饱和脂质富集，而部分鞘脂和胆固醇酯下降。这说明CTNS缺失并不是简单造成脂质数量增加，而是改变了脂质组成。通过同位素示踪，作者发现CTNS缺失细胞中长链脂肪酸升高，但来自葡萄糖的新生脂肪酸合成下降。与此同时，脂肪酸合成相关酶下降，而脂肪酸摄取相关蛋白升高，BODIPY-palmitate摄取实验也显示外源脂肪酸摄取增强。由于肾近端小管高度依赖脂肪酸氧化，而过氧化物酶体负责超长链脂肪酸氧化。所以作者还分析了CTNS缺失细胞中过氧化物酶体，发现过氧化物酶体数量增加，过氧化物酶体脂肪酸氧化酶酰基辅酶 A 氧化酶 1（ACOX1） 升高。因此，CTNS缺失细胞并不是因为脂质合成增强而积累脂质，而是出现了从头脂质合成下降、外源脂质摄取增强，以及过氧化物酶体脂肪酸氧化反应增强的代谢重编程。

最后，作者进而回答：恢复胞质ADMA是否能够纠正脂质毒性和脂质组异常？棕榈酸处理可诱导脂质负荷和细胞毒性，作者发现CTNS缺失细胞对棕榈酸处理更敏感，而补充 ADMA 可以明显降低细胞毒性。此外，CTNS缺失细胞中脂质过氧化升高，补充ADMA可以显著降低脂质过氧化水平。机制层面，ADMA是一氧化氮合酶（NOS）的抑制剂。NOS活性增强可促进一氧化氮及相关氧化氮物种生成，并加重脂质氧化损伤。作者发现CTNS缺失细胞中NOS相关信号增强，而ADMA可以降低该信号，说明ADMA可能通过限制 NOS 相关氧化压力来保护细胞。与此同时，CTNS缺失细胞对脂质过氧化相关死亡更加敏感，而ADMA补充也可以改善这一表型。最终，通过脂质组学和脂滴染色显示，ADMA可以快速重塑CTNS缺失细胞的脂质谱，降低磷脂、溶血磷脂、中性脂质和脂滴数量，使脂质状态向正常水平恢复。这些结果表明，ADMA不是单纯的相关性标志物，而是具有保护作用的信号代谢物。当CTNS缺失时，ADMA被困在溶酶体内，导致胞质ADMA不足，细胞无法有效缓冲脂质过氧化和脂毒性压力。补充ADMA后，可以降低NOS相关氧化压力、减少脂质过氧化、缓解细胞死亡，并恢复脂质稳态。

总的来说，正常情况下，溶酶体通过蛋白质降解产生ADMA，并将其释放到胞质中。胞质ADMA参与维持脂质稳态，限制NOS相关氧化压力，减少脂质过氧化，并保护细胞免受脂毒性损伤。当CTNS缺失时，ADMA被滞留在溶酶体中，胞质ADMA不足。细胞因此出现脂质代谢异常：从头脂质合成下降，外源脂质摄取增加，脂滴积累，过氧化物酶体反应增强，脂质过氧化升高，最终导致细胞生长缺陷和死亡敏感性增加。

https://doi.org/10.1038/s41556-026-01970-4

制版人： 十一

参考文献

1. Ansó, E. et al. The mitochondrial respiratory chain is essential for haematopoietic stem cell function.Nat. Cell Biol.19, 614–625 (2017).

2. Cao, D. et al. Selective utilization of glucose metabolism guides mammalian gastrulation.Nature634, 919–928 (2024).

3. Ballabio, A. & Bonifacino, J. S. Lysosomes as dynamic regulators of cell and organismal homeostasis.Nat. Rev. Mol. Cell Biol.21, 101–118 (2020).

4. He, L. et al. Lysosomal cyst(e)ine storage potentiates tolerance to oxidative stress in cancer cells.Mol. Cell83, 3502–3519 (2023).

5. Swanda, R. V. et al. Lysosomal cystine governs ferroptosis sensitivity in cancer via cysteine stress response.Mol. Cell83, 3347–3359 (2023).

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