Cell重磅发现：这种罕见的干性T细胞，是对抗病毒感染和癌症等慢性疾病的关键

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

T 细胞是免疫系统中的精锐作战部队，负责寻找并摧毁病变细胞。但在对抗慢性疾病（例如病毒感染或癌症）的长期战役中，身体需要持续不断地供应这些“杀手”细胞。而这些“杀手”细胞究竟在何处以及如何产生，一直是个谜。

2026 年 7 月 1 日，纪念斯隆-凯特琳癌症中心和威尔康奈尔医学院的研究人员在国际顶尖学术期刊Cell上发表了题为：LEF1 and niche factors determine T cell stemness across chronic diseases 的研究论文。

该研究发现，一群罕见的LEF1阳性（LEF1+）T 细胞，负责维持 T 细胞干性，从而在慢性疾病中持续不断地补充 T 细胞，在慢性感染情况下，增加 LEF1+ T 细胞可克服 T 细胞耗竭；而在自身免疫性 1 型糖尿病中，清除这类细胞则成功抑制了过度活跃的免疫细胞。

该研究首次明确了 LEF1 和微环境来源因子是调控慢性疾病中 T 细胞干性的基本机制，为自身免疫疾病和慢性感染的免疫治疗提供了新靶点。

LEF1 对干性 T 细胞至关重要

在持续性的自身抗原（例如自身免疫疾病）或外源抗原（例如慢性感染）暴露的情况下，免疫反应由干细胞样 T 细胞（Stem-like T cell）维持。尽管TCF1已被认为是干性相关的关键转录因子，但 TCF1 高表达（TCF1hi）的 T 细胞群具有异质性，这引发了 TCF1 是否能够单独定义干性 T 细胞（Stem T cell，TSC）库的问题。

在这项最新研究中，研究团队利用自身免疫性 1 型糖尿病和慢性感染的临床前模型，发现一小部分 TCF1hi T 细胞表达转录因子LEF1。LEF1+TCF1hiT细胞定义了一个真正具有自我更新能力的 Stem T 细胞群。

为了证实 LEF1 不仅仅是干细胞（或“干性”）的标志物，而是其中的关键参与者，研究团队利用 CRISPR 基因编辑技术，在小鼠模型中敲除了这些罕见的干性 T 细胞中的 LEF1 基因。结果令人震惊——在 LEF1 缺失的情况下，Stem T 细胞失去了持续存在和自我更新的能力。

研究团队进一步揭示了 Stem T 细胞的分化路径——TSC→TPRO→TDIFF，具有干性的 LEF1+ TCF1hi T 细胞（TSC），分化为失去干性的 LEF1- TCF1hi progenitor T 细胞（TPRO），最终生成终末分化的 TCF1lo T 细胞（TDIFF）。

在自身免疫性糖尿病（1 型糖尿病）小鼠模型中，T 细胞缺乏 LEF1 的小鼠会显著受到保护，不会发病，因为致病性 T 细胞无法再维持自身并破坏胰腺中的胰岛素分泌细胞。与此同时，反向操作同样揭示了重要信息——提高 LEF1 表达水平时，生成的 Stem T 细胞数量增多，而在病毒感染模型中，进入终末阶段、即“耗竭”状态的细胞则减少。

这些实验结果表明，LEF1 对 T 细胞的干性维持和持久性至关重要——增强 LEF1 活性，就能获得更多的干细胞；而一旦将其去除，干细胞库便会消失。而究竟哪种情况更理想，取决于具体的疾病背景。

不同疾病，相同的生物学机制

该研究中最令人惊讶的发现之一，来自研究团队对两种不同疾病中的 Stem T 细胞进行的并列比较：1 型糖尿病和淋巴细胞性脉络丛脑膜炎，前者是一种自身免疫疾病，后者是一种病毒导致的慢性感染。

表面上，这两种疾病的情况截然不同。在 1 型糖尿病中，T 细胞高度活跃且具有攻击性，会破坏胰腺中健康的胰岛素分泌细胞；而在淋巴细胞性脉络丛脑膜炎中，T 细胞则会功能耗竭，随着时间推移逐渐衰竭，从而使病毒得以持续存在。

然而，当研究团队使用一种计算可视化技术绘制这两种细胞类型的分子图谱时，两种 Stem T 细胞群体却聚集成一个单一的群体——彼此之间几乎无法区分。这表明，由 LEF1 驱动的干性并非某种疾病的特有现象，而是免疫系统在慢性压力下维持自身功能的一种共有特征；研究团队发现，在这两种疾病中，存在 117 个基因的激活或关闭模式完全相同。因此，LEF1 并非仅与某种特定疾病相关，而是通过一种基本机制，既维持免疫系统在慢性感染期间的 Stem T 细胞，又引发自身免疫疾病。这一发现为多种免疫相关疾病的治疗开辟了新的可能性。

位置，位置，还是位置

那么，这些 Stem T 细胞是如何维持自身的呢？

研究团队惊讶地发现，许多由 Stem T 细胞所使用的基因和信号通路，与存在于我们各种组织（包括皮肤、肠道、肌肉和骨髓）中的胚胎干细胞和成体干细胞的基因和信号通路相吻合。

肠道或骨髓中的干细胞依赖于被称为“niche”的特定微环境，与它们类似，这些 Stem T 细胞所处的位置同样至关重要。每种 T 细胞群体都表达不同的分子“地址标签”，引导它们定位到淋巴结和组织中的特定位置。在这项研究中，研究团队通过阻断整合素或干扰Notch信号通路以破坏了定位信号，结果显示，Stem T 细胞群体会迅速崩溃。

这一发现表明，干性不仅仅取决于细胞内部的成分，还取决于细胞所处的位置以及它从周围环境中接收到的信号。

从实验室到临床

总的来说，该研究表明，LEF1是 T 细胞干性的必需因子，自身免疫和慢性感染中的表达 LEF1 的干性 T 细胞（LEF1+ TSC），共享一套表观遗传编码的“核心干性程序”，富集了胚胎干细胞和成体干细胞相关信号通路（例如 WNT/β-catenin 和 Notch 信号通路）。T SC 的命运受其空间定位、微环境信号和迁移行为影响，阻断整合素或 Notch 信号通路可以破坏 T 细胞干性，从而阻止疾病进展。

研究团队表示，LEF1 驱动了一种基本机制，使免疫系统在慢性感染期间维持 Stem T 细胞，同时也引发自身免疫疾病，而不仅仅局限于某种特定疾病。此外，癌症也是一种慢性疾病——随着时间推移，T 细胞会逐渐失去对抗癌细胞的能力。因此，该研究有望为癌症治疗提供指导。团队接下来的核心是设计和构建能够使抗癌 Stem T 细胞形成并持续存在的微环境和特定位置。

论文链接：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(26)00709-9