浅谈治疗性疫苗非临床安全性评价考量点

现有疫苗监管指导文件大多针对预防性疫苗制定。而我们知道，制药行业高度依赖监管指南，治疗性疫苗专属指导文件的缺失易造成研发人员误用规范，最终导致试验设计缺陷，包括不必要的动物使用、实验动物物种选择不合理，既违背动物伦理，也降低试验科学可信度。

治疗性疫苗与预防性疫苗作用机制存在共性，预防性疫苗的评价原则可以用来参考，但二者存在核心差异，主要体现在抗原类型与免疫系统应答模式。治疗性疫苗的抗原有些是人体自身抗原，预防性疫苗则多为外源抗原。若疫苗靶抗原为人体自身内源性抗原，人与动物免疫系统的固有差异会进一步放大。

一起来看下治疗性疫苗非临床安全性评价的关注点和策略。

治疗性疫苗的监管定义

首先需要明确的一点是，啥是治疗性疫苗？你可能听过很多种叫法，肿瘤疫苗、预防性肿瘤疫苗、新生抗原个性化疫苗、免疫治疗全细胞/多肽疫苗、耐受型新生抗原个性化疫苗等，似乎都是治疗性疫苗。

美国FDA对疫苗定义范围比较广，明确疫苗可用于任意疾病、感染的预防或治疗，并于2011年正式提出“治疗性肿瘤疫苗”专有名词。

欧洲EMA对疫苗定义较狭窄：疫苗属于免疫类药品，通过主动免疫实现传染病预防或治疗。不过，EMA将用于疾病治疗的疫苗归类为免疫治疗产品；mRNA肿瘤疫苗则依照欧盟1394/2007法规划分为基因治疗药物（GMTPs）。英国MHRA定义与EMA保持一致。

由此产生监管分歧：部分产品虽作用机理符合大众认知的“疫苗”，但不满足法定疫苗定义，研发人员难以匹配适配的监管指南，毒理学试验方案设计出现混乱。EMA最新法规将全部mRNA产品划入基因治疗药物范畴，但针对免疫激活型mRNA疫苗，该归类似乎并不合理。RNA与DNA核酸化学结构、生理功能存在本质区别，不存在DNA基因组插入整合风险；mRNA疫苗翻译表达蛋白仅用于激活免疫，和以补充自体功能蛋白为目标的mRNA基因治疗药物作用逻辑完全不同。

治疗性疫苗（免疫治疗疫苗）可以考虑如下定义：以“主动免疫”为核心作用机制，靶向免疫原的药品，同时满足三项核心特征：1）制剂包含靶抗原，或编码靶抗原的遗传物质；2）给药目标是诱导机体产生针对靶抗原的特异性免疫应答；3）临床适应症为确诊患病患者，疾病发病机制与该靶抗原直接相关。

临床前模型复刻治疗性疫苗药理作用的局限性

种属间差异是所有药物非临床安全性评价都需要考虑的重点，治疗性疫苗自然也不例外。

采用动物模型评价疫苗药理、安全性的基础是哺乳动物免疫系统存在高度同源性。但不同物种免疫结构、功能存在显著差异，筛选治疗性疫苗实验动物时必须充分考量。

筛选疫苗评价实验动物的首要标准：动物可模拟人体预期免疫应答。但该条件并非总能实现，动物针对特定抗原产生免疫应答的能力，高度依赖自身MHC分子库，不同物种MHC系统差异巨大。MHC分子负责结合自体、异体蛋白抗原肽并呈递至免疫细胞，启动特异性免疫应答。MHC基因多态性极强，不同等位基因结合抗原肽的能力差异显著，直接决定抗原呈递效率与免疫应答强度。

不同物种MHC基因在数量、基因组排布、等位基因多样性、肽结合偏好上存在巨大区别，是物种长期演化、应对不同病原体压力形成的特征。即便同为灵长类，MHC基因排布也存在明显差异。

人类HLA抗原分为三大类，参与抗原呈递的核心为I类（HLA-A、B、C）、II类（HLA-DP、DQ、DR），分别负责向CD8⁺、CD4⁺T细胞递呈抗原。猕猴MHC I、II类基因与人存在区别：猕猴扩增了MHC I类A、B基因，完全缺失C基因；猕猴A、B分子功能特征与人HLA-A、HLA-B存在偏差。

疫苗药理、毒理学研究常用实验动物MHC系统与人差异显著。大鼠I类基因区域结构、数量、排布与人、小鼠差异极大，II类基因排布保守度更高；兔子仅表达单一I类抗原，人类、多数小鼠品系表达三种I类分子（H-2K、D、L）。

上述物种差异可能导致疫苗抗原在人体中被加工、呈递的T细胞表位，不能在选定实验动物体内被其MHC分子识别。此外，实验室近交系小鼠H-2单倍型纯合（H-2b、H-2d等），等位基因多样性远低于远交人群，免疫应答高度依赖品系，进一步缩小T细胞表位识别范围。

综上，物种间免疫应答存在天然壁垒，解析MHC基因构成对靶抗原免疫原性的影响至关重要，针对T细胞表位库有限的治疗性疫苗（如多肽疫苗）尤为关键。该机制解释了为何很难找到可完全复刻人体免疫应答的“相关实验动物”。

抗原同源性与治疗性疫苗评价

所有疫苗研发均需评估靶抗原与人源蛋白的同源性，用于预判分子模拟诱发自身免疫的风险。预防性疫苗该风险极低，但靶向内源性抗原的治疗性疫苗风险更高，评估时需同时结合自身耐受机制、蛋白同源度综合判断。

同源性指进化同源序列的相似程度，可从DNA、蛋白两个层面评估。不同物种源自同一祖先的直系同源基因编码蛋白功能相近、序列相似度高，但同源程度参差不齐：人源抗原在动物体内可能被判定为非自体抗原。

行业目前无法界定：何种同源百分比会使抗原在动物体内被识别为自体/异体抗原。现有研究证实，80%、97%两种同源度对应的免疫应答、耐受状态完全不同。同时直系同源基因在不同物种中表达模式存在分化，直接影响疫苗免疫应答在靶组织、器官产生的靶向效应。

免疫应答通路复杂，无法依靠同源百分比直接区分自体/异体识别；叠加物种免疫系统、自身耐受机制的分化，绝大多数靶向人体内源抗原的治疗性疫苗，不存在可复刻人体免疫应答、预测免疫介导毒性的相关动物模型。因此，毒理学试验仅能评估固有免疫激活风险（局部反应原性）、辅料等脱靶毒性。

疫苗非临床安全性评价通用原则

非临床毒理学评价主要用于评估疫苗药理作用、非特异性固有免疫、抗原特异性适应性免疫相关风险，同时评估辅料等非药理组分带来的脱靶毒性。当然，固有免疫、适应性免疫通路存在交叉重叠，例如结核疫苗注射部位肉芽肿，同时受T细胞应答、固有免疫共同调控。

基于疫苗独特作用机制，整体安全风险可控，毒理学试验设计可适度简化（WHO疫苗指南，2013），评价对象为完整疫苗制剂，包含辅料、佐剂、递送系统（活载体、mRNA、灭活抗原等）与给药途径（WHO指南，2005、2013、2021）。过度设计毒理学试验会造成数据误读。

疫苗现有临床前、临床数据

大量临床、非临床数据证实预防性疫苗安全性优异。绝大多数上报不良事件是轻微、一过性的，由固有免疫激活引发，如注射部位疼痛、头痛、轻度发热，多在接种后4~72小时内出现。严重不良事件发生率极低，多与适应性免疫应答相关。行业重点关注的辅料（硫柳汞）、佐剂（氢氧化铝）安全风险已完成充分论证。

预防性疫苗上市后监测体系完善，仅通过大规模人群随访才能检出极低概率罕见不良反应。病毒疫苗上市后监测曾发现心脏相关并发症；新冠mRNA疫苗接种后报告心肌炎、心包炎，青少年男性高发，但整体发生率极低、症状轻微且可自愈。腺病毒载体新冠疫苗相关血栓事件发生率约每百万接种8例。

不过，以上是预防性疫苗的数据。治疗性疫苗上市后安全数据储备有限，但现有文献未发现重大安全隐患，此类极低概率不良反应无法在非临床动物试验中检出。

非临床毒理学评价通用规范

一般毒理学研究

当前疫苗毒理学评价主流方案依托体内动物模型完成，体外试验仅作补充。疫苗评价坚持case by case设计原则，常规需在一种相关动物种属中完成一项符合GLP规范的核心毒理学试验。这点在NMPA CDE在2024年发表的《肿瘤治疗性mRNA疫苗非临床评价的考虑》一文中也有提及，根据产品特点在至少一种动物种属中开展毒理试验。不过，NMPA CDE 2024年发布的《肿瘤治疗性疫苗非临床研究技术指导原则（征求意见稿）》中提到，若有啮齿和非啮齿两种相关动物种属，应采用两种种属开展一般毒理试验，以支持早期临床试验申请。不过，该指导原则的终稿一直未出台。实际上，前文已经提到，对于治疗性疫苗，不存在可复刻人体免疫应答、预测免疫介导毒性的相关动物模型。毒理学试验仅能评估固有免疫激活风险（局部反应原性）、辅料等脱靶毒性。

一般毒理试验核心目标：评估免疫应答相关安全风险，无需测定最大耐受剂量。给药剂量通常选取临床最高拟用剂量，依据动物药理数据确定。疫苗不适用异速生长换算模型。

给药次数与临床试验方案保持一致，设置安全余量，采用N+1给药策略（N为临床给药次数）。临床前试验给药间隔可缩短至2~3周，优于临床间隔。但如果临床频率小于2周，临床前也需要模拟同样频率。给药途径应模拟临床拟用途径，大部分疫苗使用肌肉注射途径给药。

首选空白对照为生理盐水、磷酸盐缓冲液（WHO 2013疫苗指南）。新型佐剂需单独开展非GLP预试验，为终制剂给药剂量设计提供依据。成熟佐剂是否单独评价取决于整体研发策略。完整操作细则参考WHO 2005、2013、2021版指南。

疫苗毒理学试验观测终点与小分子药物、生物制品大体一致。但也存在需要特别关注的点，包括局部毒性如注射部位反应；免疫反应如体温、急性期反应蛋白及抗原特异性免疫反应等。

局部毒性：建议对疫苗给药后注射位点进行评价，如红斑和肿胀，通常通过评分实现。当然，不只疫苗，通常注射剂都会在重复给药毒性试验中伴随考察局部刺激性，大部分产品没有刺激性发生。但疫苗比较特殊，给药局部有可能会出现免疫反应，所以需要重点关注。

临床病理：疫苗的临床病理检测指标与其它药物的要求大体是类似的，主要包括血液学、血生化、凝血和尿检。当然，也有一些是疫苗这类产品需要特别关注的。比如与疫苗免疫反应相关的指标如急性期反应蛋白，如C反应蛋白（CRP）。CRP是人、兔、犬和猴种属中常用的急性期反应指示蛋白，但是，在啮齿类动物中，这一指标非常不敏感，反而会以α1-acidglycoprotein和α2-macroglobulin替代，所以要关注这些指标的种属间差异。另外，疫苗有引起局部肌肉损伤的风险，可以关注肌酸激酶的变化。纤维蛋白原也是一个能反应机体炎症和急性期反应的标记物，由于其基线浓度比较高（200-300mg/dL），小幅度的变化通常也是有意义的。另外，佐剂由于也是有免疫活性的，局部注射后引发的组织损伤及后续继发的临检指标的变化有时不好区分是疫苗中的抗原引起，还是佐剂引起，这也是为什么新型佐剂要加设佐剂单独对照组的原因。

免疫学检测：免疫学检测是疫苗的重中之重。疫苗选择种属的很重要的一个依据就是该种属对疫苗中的抗原能产生免疫反应，而且最好免疫反应的类型和强度与人体可比。根据所选择种属的血容量，能在毒理主研究组采血最佳，实在血量无法满足要求，可以考虑设置卫星组。采血点最好覆盖给药前、给药结束和恢复期结束。检测指标涵盖细胞免疫和体液免疫。对于亚单位疫苗，如果里面含有多种不同抗原，最好能对每种抗原的免疫反应进行单独检测。

病理学检查：疫苗的注射部位反应是非常常见的，而且与剂量不是特别相关，因此需要对注射位点及周围引流淋巴结进行大体解剖和组织病理学检查。其它大多数组织与常规毒理学研究的要求一致，并无太多特殊之处。

最后，建议疫苗毒理试验命名突出评价内容，例如“局部与全身毒性试验”，而非直接套用小分子药物行业术语“重复给药毒性试验”。该名称源自OECD化学品指导原则，不完全适配疫苗特性。

安全药理学研究

安全药理学试验可单独开展，也可结合在一般毒性试验中考查。如结合在一般毒性试验中，应关注数据采集时间及检测指标。

遗传毒性研究

核酸（尤其 DNA）类疫苗、病毒载体类疫苗因其可能整合入宿主基因，可能具有潜在遗传毒性风险，需对其潜在遗传毒性风险进行研究评价。其他类型疫苗一般无需开展遗传毒性试验。但是，许多新型佐剂组分中可能含有新的化学成分，则需要对遗传毒性进行考察。

致癌性研究

这点可以参考NMPA CDE 2024年发布的《肿瘤治疗性疫苗非临床研究技术指导原则（征求意见稿）》，应根据肿瘤治疗性疫苗的类型，基于 ICH S1、ICH S6、ICH S9相关指导原则考虑致癌性研究的必要性。对于细胞载体类产品，需对其成瘤/致瘤/致癌性风险进行评估，必要时需进行研究。对于病毒载体类和核酸（尤其DNA）类疫苗，需关注其是否具有整合作用，以及潜在插入突变、致瘤/致癌性风险。若包含非肿瘤抗原组分，应对其致癌性风险进行评估，必要时需进行研究。当采用全新的辅料和佐剂时，应参考ICH S1、ICH S9相关原则考虑开展致癌性试验的必要性。

生殖毒性研究

肿瘤适应症可以参考NMPA CDE 2024年发布的《肿瘤治疗性疫苗非临床研究技术指导原则（征求意见稿）》描述，非肿瘤适应症可以参考预防性疫苗的做法，不再赘述。

毒理学相关动物种属选择的标准

疫苗毒理学动物筛选核心目标：选定单一相关动物种属，可模拟人体预期免疫应答，重点覆盖适应性免疫应答。

物种筛选需综合考量：疫苗生产技术平台（mRNA、蛋白亚单位等）、靶抗原、临床给药途径、人体给药剂量、动物历史背景数据；同时制剂含新型辅料、佐剂时需额外评估。

外源性靶抗原（非自身抗原）

靶向外源抗原的治疗性疫苗用于慢性感染（HPV、HIV）、过敏（花粉过敏）治疗，WHO预防性疫苗指南（2005、2013、2021）可直接适用，免疫应答底层逻辑与外源抗原预防性疫苗一致。但抗原序列可能存在区别，例如HPV治疗性肿瘤疫苗靶向E6/E7致癌抗原，预防性HPV疫苗靶向衣壳抗原。蛋白亚单位疫苗引入E6/E7无额外新增风险；DNA疫苗中E6/E7致癌序列存在理论风险，但不影响动物物种筛选逻辑。

该类抗原动物模型筛选核心：保证免疫应答与人近似。家兔诱导抗体应答能力优异。家兔具备完整T细胞亚群，功能性CD8⁺T细胞完整；相较于人体，免疫表型分层检测手段有限，但多项研究证实家兔CD8⁺T细胞可增殖、分泌IFN-γ，介导细胞免疫。

家兔免疫体系与人存在固有差异：总T细胞占比偏低、MHC I类分子种类更少、B细胞占比更高、γδ T细胞比例显著升高。所有哺乳动物均存在免疫差异，无法保证不同物种识别完全相同的抗原表位；但现有文献证实，家兔可用于功能性T细胞检测（CD8⁺应答酶联免疫斑点等），仅免疫表型细分程度不及人体。物种免疫差异客观存在，合理阐述试验数据后，不影响T细胞功能分析有效性。

内源性靶抗原（自身抗原）与动物筛选

自身免疫病、肿瘤治疗疫苗以人体自身抗原为靶点，调控适应性免疫应答。物种筛选基础逻辑与预防性疫苗大体一致，即模拟人体免疫应答，但也存在一些特殊考量，比如抗原在病变/健康组织中的表达模式。肿瘤疫苗靶抗原多为胚胎抗原、肿瘤特异性抗原，表达模式与正常组织差异极大；组织交叉反应、细胞蛋白检测等体外方法可用于抗原表达谱分析。

绝大多数靶向内源抗原的治疗性疫苗，不存在完全贴合人体免疫环境的动物模型。此类场景下，毒理学试验仅能评估固有免疫应答、脱靶毒性，无法模拟适应性免疫相关毒性。建议提前与监管机构沟通，共同确定临床前评价方案。ICH S6(R1)明确规定，采用非相关物种开展毒性试验易造成数据误导，不推荐使用。WHO指南同步提示：非人灵长类不能作为默认试验动物。

疫苗技术平台对相关动物种属选择的影响

现有疫苗技术平台包含：减毒活病毒/细菌疫苗、重组活载体疫苗、含/不含佐剂蛋白亚单位疫苗、DNA质粒疫苗、mRNA疫苗。不同递送平台改变抗原递送、呈递模式，下游效应免疫通路存在差异，直接影响实验动物筛选。

蛋白亚单位疫苗与佐剂

蛋白亚单位疫苗由纯化可溶性抗原构成，通常搭配佐剂：铝盐、皂苷、Toll样受体激动剂等免疫调节剂，或模拟病原体分子模式的辅料（MPL-A、脂多糖、CpG基序）。筛选动物时必须明确佐剂作用机制，重点考量人与动物Toll样受体表达、功能差异。动物模型无法完全复刻人体佐剂诱导免疫应答。

减毒活疫苗、重组活病毒载体

具备感染宿主细胞能力的减毒活疫苗、重组活载体，药理、毒理学试验必须选用对该病原体易感的动物。若产品安全性表征数据充分，可豁免易感动物使用。各类载体研发需明确宿主范围、复制能力、在人体/候选动物体内的生物分布规律，是设计安全性评价方案的核心。治疗性疫苗极少使用野生型病毒载体。

减毒活载体同时归属于基因治疗产品，美国FDA基因治疗指南单独设置治疗性载体疫苗专项说明。

溶瘤活病毒虽常被称作疫苗，但核心作用并非诱导特异性抗原免疫，已获批用于肿瘤免疫治疗，有专门配套的独立监管指南。

载体疫苗额外存在特殊安全风险：活病毒载体与人群流行潜伏病毒发生同源重组，理论上生成致病性毒株，但概率极低——载体设计时已控制与流行病毒同源序列；载体DNA基因组整合风险同样极低，可通过环状DNA载体降低整合概率（环状DNA整合风险低于线性DNA）。载体疫苗生物分布、体内滞留时长需单独评估。

mRNA/脂质纳米粒疫苗

新冠疫苗推动mRNA技术全面普及；肿瘤领域早在疫情前已开展mRNA治疗疫苗研发。脂质纳米粒（LNP）作为递送载体，保护mRNA、促进细胞摄取与内体逃逸。

mRNA疫苗动物筛选核心考量：靶抗原、作用机制、临床给药途径。绝大多数mRNA-LNP疫苗采用肌肉注射。新冠疫苗毒理学试验选用大鼠，但选用依据未完整披露，部分文献提出未修饰RNA研究中大鼠TLR7通路更具参考价值。但家兔TLR7/8受体与人同源性更高，大鼠TLR7激活模式无法更好模拟人体。依据WHO疫苗指南，家兔为更优选择。过往项目先例不能作为筛选动物的唯一科学依据。

监管层面对mRNA产品归类存在分歧：可划分为小分子或基因治疗药物，毒理学、临床试验设计存在差异，取决于产品作用机制与地区监管口径。判定试验方案的核心逻辑，若mRNA翻译蛋白用于诱导T/B细胞免疫应答，遵循疫苗毒理学全套规范；2）若RNA类产品用于补充功能性蛋白、直接发挥药理作用，则不属于疫苗范畴。

疫苗临床试验极少依靠抗原、RNA暴露量指导给药剂量；临床前试验增设药代动力学（RNA暴露量）检测，会增加动物使用量、试验操作复杂度，且无法提供有效风险评估信息。

其他影响相关动物选择的关键因素

给药途径

给药途径需与临床试验完全一致，直接影响动物选择。肌肉注射为疫苗主流给药方式，家兔肌肉容积充足，可完全容纳临床0.5mL给药体积，为WHO指南推荐优选动物（WHO，2005、2013）。大鼠、小鼠肌肉体积有限，无法完整给予临床剂量：大鼠可分两点给药，每点约200μL，合计0.4mL；小鼠仅能给予临床剂量1/10。小鼠注射位点神经密集，易产生无法向人体外推的局部刺激反应；同时小鼠采血难度大，需提升动物数量，不适合作为核心毒理学动物。

其他给药途径适配动物：

1. 鼻内给药：诱导黏膜IgA应答，需匹配动物体型保证给药暴露充分（WHO，2013）；小型啮齿类给药后疫苗易流入胃部，家兔适配性更好；目前唯一获批鼻内疫苗为减毒流感疫苗FluMist®，毒理学试验选用雪貂——雪貂体型适中，且对人流感病毒易感，同步用于药理免疫原性试验。

2. 皮内给药：小型猪、家兔皮肤解剖结构、免疫应答与人相似度更高；啮齿类皮内给药操作精度差，剃毛操作会放大局部刺激反应，数据不具备人体外推价值。

生物分布与动物筛选

活载体、DNA、mRNA-LNP疫苗必须开展生物分布与体内滞留试验：该类制剂体内分布更广、滞留时间远长于蛋白亚单位疫苗。抗原持续暴露会诱发免疫紊乱、慢性炎症风险。生物分布试验动物筛选标准与毒理学通用规则一致，可选用药理模型或毒理学试验动物。结合3R原则，生物分布检测可合并入毒理学试验；但多次给药后载体中和抗体升高，加速免疫原清除，干扰数据解读，需谨慎设计。

病毒载体疫苗需同步评估物种、组织嗜性；复制型载体给药途径会改变体内分布模式，与自然感染路径存在差异。活载体生产质控需同步评估遗传稳定性、毒力回复风险、与野生病毒重组概率。

虽然关于mRNA-LNP疫苗是否强制开展生物分布试验，行业存在争议。不过，NMPA CDE在《肿瘤治疗性mRNA疫苗非临床评价的考虑》一文中明确，mRNA产品通常需开展体内分布试验，应采用合适的动物种属或模型，选择临床拟用给药途径，给予足够的剂量开展，通常采用荧光定量聚合酶链反应qPCR方法考查其在体内靶组织及非靶组织的分布和清除，可选择在肿瘤模型动物中开展分布研究。组织分布取样时间点应能说明药物在体内的复制特征，至少包括峰值和清除阶段。

3R原则与实验动物筛选

全套毒理学试验设计（含动物筛选）必须贯彻3R原则。需系统梳理文献，评估传统动物模型预测价值，对行业固有方案提出优化，尤其非人灵长类（NHP）使用。过往项目选用非人灵长类仅为行业先例，不构成科学依据；最初选用灵长类的论证逻辑可能已不适用于当前研发产品。WHO 2013疫苗指南明确：仅无其他相关动物可选时，才能使用非人灵长类。减少非人灵长类使用兼具伦理、科学双重价值，多数场景下可替代。

所有哺乳动物与人免疫系统均存在差异，人群内部免疫背景同样存在个体分化，直接限制相关动物模型筛选。针对大量治疗性疫苗，不存在可复刻人体适应性免疫应答的动物模型。该场景下毒理学试验仅评估脱靶毒性、固有免疫效应。

肌肉注射疫苗场景下，家兔基本满足WHO全部筛选标准：肌肉容积可容纳完整临床给药体积；稳定诱导外源抗原特异性抗体；采血操作难度低于啮齿类。Charles River实验室数据库显示，85%疫苗毒理学试验选用家兔。WHO 2013疫苗指南采纳FDA建议，将C反应蛋白（CRP）作为局部反应原性标志物，该指标在家兔、人类、非人灵长类间可互通；小型啮齿类采血量不足，难以动态检测标志物，检测数据参考价值有限。

啮齿类存在多重操作缺陷：肌肉注射无法给予完整临床剂量，易产生无人体参考意义的局部刺激；小鼠注射位点神经密集，放大局部不良反应。

针对靶向内源抗原、无相关动物的治疗性疫苗，监管机构最低要求为开展体内试验，至少评估局部反应原性、脱靶风险。补充替代手段包含：生物信息学分析预判安全风险；药理免疫原性试验补充毒理学观测终点（局部耐受、体温监测等），异常结果需严谨设计、解读；体外细胞检测（T细胞受体细胞模型）验证靶向、脱靶风险。未来可采用新型替代检测方法（NAM），前提是完成监管验证、规避假阳性/假阴性。

临床配套风险管控手段：生物标志物监测、分级安全随访。举个例子，靶向乙酰胆碱酯酶的治疗性疫苗无适配动物评估自身抗体诱发肌肉麻痹风险；可在药理模型中增设肌肉功能、中枢神经功能专项检测，替代/补充GLP核心毒理学试验，仅评估局部刺激与脱靶毒性。

最后

疫苗安全性具备全球海量数据支撑，预防性疫苗已数十亿人次用于各类传染病防控。治疗性疫苗作用底层逻辑与预防性疫苗一致，可用于肿瘤、过敏、自身免疫病治疗，不良反应多为一过性，由固有免疫激活间接引发；严重不良事件发生率极低，且多数无法通过非临床动物试验检出。

全球暂无专门针对治疗性疫苗的统一监管指南，绝大多数场景下，WHO预防性疫苗指南可直接参考，同时结合疫苗技术平台、给药途径做针对性调整。

现阶段首次人体临床试验前，毒理学评价仍具备不可替代的价值。常规仅需在单一相关物种完成一项核心体内GLP试验。实验动物必须逐案筛选，依据产品作用机制、靶抗原、技术平台综合判定，筛选目标为复刻人体体液/适应性免疫应答。指南未强制指定标准动物，仅明确非人灵长类仅作为最后备选。

治疗性疫苗（尤其靶向内源自身抗原产品）很难找到可复刻人体免疫环境的动物模型；该场景下毒理学评价仅聚焦固有免疫（局部反应原性）、脱靶毒性评估。监管指南已充分认可动物模型固有局限性，对应简化局部、全身毒性试验设计。疫苗风险整体可控，试验方案与小分子、通用生物制品毒理学（ICH M3、ICH S6）存在显著区别。

引自：1)Non-Clinical Toxicology of Therapeutic Vaccines: Regulatory Considerations and Species Selection: A comprehensive review; 2) 肿瘤治疗性ｍＲＮＡ疫苗非临床评价的考虑;3)肿瘤治疗性疫苗非临床研究技术指导原则;4) WHO相关指南

药理毒理开发1-7群已满，想进8群的加微信，备注姓名+企业名称+专长领域。比如王**+A企业+注册或毒理。名额有限，已经在1-7群的朋友就不要跨群了。

另外，新建了GLP毒理专题负责人交流群，只有同时满足GLP机构+专题负责人两个条件的，方可入群。目前不到300人，还有名额。