成都大学李俊龙课题组Nat. Commun.: NHC催化酰基插入型Smiles重排实现芳烃双官能团化

导读

目前，芳烃官能团化主要依靠亲电/亲核芳香取代、过渡金属交叉偶联、C-H活化以及光/电化学自由基等方法，能够高效实现单个位点修饰。但在同一催化体系中同时实现两个惰性化学键的官能团化仍然非常困难。其中，最让人熟知的是可以通过Catellani反应来实现芳基ipso/ortho双官能团化，但该反应的适用灵活性也存在一定的局限，难以实现芳烃结构中其他更为多样化的位点选择性调控。因此，开发通用、模块化的合成策略，实现ipso/ortho等其他位点选择性之外的双官能团化，是有机合成中尚未很好解决的问题之一。

近年来，成都大学李俊龙教授团队一直致力于NHC有机催化的自由基反应研究，通过条件温和的催化体系实现了烯烃的氟烷基酰基化反应（Angew. Chem. Int. Ed.2020, 59, 1863-1870）；完成了烯烃的双羰基化和烷基酰化反应（Angew. Chem. Int. Ed.2022, 61, e202207824）；结合1,5-HAT策略，发展了酰胺远端C-H键的直接酰化反应（Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202116629）；近期，该团队还巧妙应用氮自由基活化芳基，实现了超远端sp2碳氢键的官能团化（Nat. Catal.2024, 7, 900-911）此外，通过NHC/PC双催化体系，实现了酮和烯烃的分子编辑（J. Am. Chem. Soc.2024, 146, 22829–22839，Research2025, 8, 1010），以及结合1,2-硼迁移化学，合成一系列β-酰基硼化合物（Sci. Adv. 2024, 10, eadn8401）等。

最近，该团队报道了一种利用NHC自由基催化，解决芳烃选择性双官能团化这一挑战。该过程利用酰基插入Smiles重排新策略，使自由基Meisenheimer中间体在重新芳构化之前被NHC结合自由基捕获，随后利用酮的去质子化再生离子型Meisenheimer中间体，从而完成芳基迁移并得到1,4-双官能团化芳烃。该策略底物范围广，耐受多种官能团（> 90个实例，最高98%产率）。通过构建苯并[b]氮杂䓬的扩环策略以及药物分子后修饰，进一步彰显了该反应的实用价值。最后，作者结合实验和计算研究阐明了该催化体系的独特反应性以及优异位点选择性的来源。

Figure 1.Background and research motivation for catalytic alkene diversification.

研究团队首先以芳醚1a和醛2a为底物。通过大量的条件筛选发现：采用氮杂环卡宾N2为有机催化剂，K2CO3作碱，均三甲苯作溶剂时反应最佳，能以88%收率得到目标产物。敏感度实验表明浓度、温度、水分和放大规模对该反应影响较小，但高氧条件会明显抑制产物生成。

Figure 2. Reaction development.

在最佳反应条件下，多类脂肪醛、芳香醛和杂芳香醛均可顺利参与反应，生成3a–3an等产物，产率中等到优异。芳烃底物方面，邻位、间位、多取代以及双环芳烃均能兼容该反应，并且该反应仍能保持目标位点的高选择性，说明该反应具有较强的普适性。

Figure 3. Scope of NHC-catalyzed arene difunctionalization.

该团队进一步改变O连接侧链发现，N-苄基、异丙基、环状骨架和无取代底物均能高效发生目标转化。将连接单元改为苯环后，该反应也能通过六元中间体过渡态生成双官能团化产物。此外，并环底物7时还能发生扩环反应，构建一系列具有生物活性的苯并[b]氮杂䓬衍生物。

Figure 4. Further exploration of the substrate scope.

该方法还可用于去氢胆酸（Dehydrocholic acid）、吉非罗齐（Gemfibrozil）、薄荷醇（DL-Menthol）、麦草畏（Dicamba）、布洛芬（Ibuprofen）和托芬那酸（Tolfenamic acid）等药物分子的后期修饰。反应结束后可一锅脱除N连接侧链得到苯胺产物。所得酰基化产物还可进行脱氢、还原、环化、和氧化等转化。

Figure5. Further synthetic applications based on this method.

最后，作者进行了较为详细的机理研究。TEMPO完全抑制反应并捕获去芳构化中间体23，通过自由基钟反应得到了开环产物24，证明了该反应经历了自由基过程，且证实Meisenheimer型中间体参与反应。DFT计算表明para位自由基偶联能垒显著低于ortho位自由基偶联能垒，且通过LBO分析进一步阐明了高位点选择性的原因。

Figure 6. Mechanistic investigations.

成都大学李俊龙课题组利用NHC催化的自由基反应，在Meisenheimer自由基中间体芳构化前引入酰基，再通过酰基诱导去质子化重新激活重排过程，从而把经典Smiles重排反应发展成可实现芳烃双官能团化的新反应途径。