Sci Adv丨王坚、邬剑军、姚海珊合作揭示丘脑底核不同投射亚群调控左旋多巴诱发异动的环路机制

2026年7月3日，复旦大学附属华山医院王坚团队、邬剑军团队与中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心姚海珊团队合作，在 Science Advances 发表研究论文 Distinct Contributions of Two Subpopulations of Subthalamic Neurons to Levodopa-Induced Dyskinesia。这项工作聚焦帕金森病治疗中的一个经典难题：左旋多巴仍是改善运动迟缓等帕金森症最有效的药物，但长期治疗后，部分患者会出现左旋多巴诱发异动症。临床上，STN-DBS是重要治疗手段，可改善帕金森运动症状，也能减轻异动；但一个长期未完全解释的问题是，同一个 STN 靶点为何有时表现出抗异动效应，有时又可能与异常运动相关？

该研究的核心思路是：STN 不应被简单看作一个功能均一的“兴奋性核团”，且帕金森症与不同剂量左旋多巴诱导出的异动/开期、异动症也并非连续的功能状态。如果 STN 内部存在不同投射方向、不同空间分布和不同行为功能的神经元亚群，那么它们在异动发生时可能承担不同角色，甚至方向相反。

研究首先用全脑输出示踪和逆行标记确定两个主要亚群：投射到内侧苍白球样结构 EP 的 STNEP 神经元，以及投射到被盖网状核 RtTg的 STNRtTg 神经元。二者在 STN 内并不混杂分布，STNEP 更偏背侧-前部，STNRtTg更偏腹侧-后部，双重投射比例很低。这提示 STN 内部存在按投射靶点组织的功能分区。通过c-Fos染色鉴定出异动状态下约 40% 的 STN 神经元被激活，且绝大多数为STNEP神经元。

考虑到异动本身是一个动态过程：接受不同剂量的左旋多巴注射，动物可能回会经历帕金森症、亚异动状态和明显异动状态。为此，研究团队进一步使用投射特异性光纤记录，分别监测 STNEP 和 STNRtTg 神经元在异动状态中的钙信号。结果显示，两个亚群具有明显不同的时间动态：STNEP在LID过程中整体被激活，其动态变化与异动的发生、评分上升等切换过程密切相关；STNRtTg在 LID 状态下则更多表现为抑制样反应，并在亚异动状态下呈现出不同于STNEP的活动特征。

为了进一步验证因果关系，研究团队采用投射特异性光遗传操控，分别激活或抑制STNEP 和 STNRtTg神经元，并同步记录AIMs评分和运动学指标。结果发现，激活 STNEP 神经元可显著降低 LID 小鼠的 AIMs 评分，并影响轴向、肢体和口面部多个异动分项；相反，抑制 STNEP 神经元会加重异动。与此不同，激活 STNRtTg 神经元在左旋多巴背景下会加重异常不自主运动，尤其影响口面部异动；抑制 STNRtTg 神经元则表现出减轻异动的趋势。由此可见，STNEP 和 STNRtTg神经元并不是同一环路中强弱不同的节点，而是在 LID 调控中具有方向相反的潜能。

为了进一步解释两个亚群功能差异的环路基础，研究团队使用单突触狂犬病毒示踪绘制 STN两类亚群的全脑输入。结果显示，STNEP更多接收来自额叶皮层、外侧苍白球 GPe 和束旁核 PF 等感觉运动相关区域的输入；STNRtTg则更多接收来自未定带 ZI、下丘脑、终纹床核 BNST 和导水管周围灰质 PAG 等与本能行为、动机等边缘核团的输入。

该研究提出了一个更精细的 STN-LID 环路模型：左旋多巴诱发异动并不能简单归因于 STN 整体兴奋或抑制，而是由不同投射亚群在特定多巴胺背景下被差异化招募，并通过不同下游通路共同塑造异常运动。该模型把 STN-DBS 的临床复杂性与细胞亚群、空间分布和投射通路联系起来：如果刺激更偏向背侧-前部STN向EP投射的神经亚群，可能产生抗异动效应；反之如果刺激更偏腹侧-后部影响到RtTg 投射亚群，可能促进运动增多。虽然小鼠光遗传操控不能直接等同于临床 DBS，但它为解释不同刺激位点和参数产生差异化疗效提供了可检验的环路假说。

该发现为理解STN-DBS的治疗效应和副作用提供了新的环路解释。未来，如果能够在空间定位、刺激参数和闭环调控策略上更精准地区分不同 STN 亚群及其投射通路，或有望在改善帕金森病运动症状的同时更有效地控制 LID，为精准神经调控提供新的理论依据。

复旦大学附属华山医院沈博医师、韩琳琳医师和中南大学湘雅医院肖燕医师为共同第一作者，复旦大学附属华山医院王坚教授、邬剑军教授和中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心姚海珊研究员为共同通讯作者。

10.1126/sciadv.aed2912

制版人： 十一

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