上海
近日，空军军医大学第一附属医院消化内科尚玉龙副教授团队在国际期刊Gut上发表题为Targeting NEK9synergiseswith immunotherapy in hepatocellular carcinoma byremodellingthe immunosuppressive microenvironment的原创研究。该研究揭示蛋白激酶NEK9是肝细胞癌（HCC）免疫逃逸的关键驱动因子，其小分子抑制剂联合PD-L1阻断剂可显著增敏免疫治疗，为破解肝癌免疫耐药提供了全新策略。
肝细胞癌对免疫检查点抑制剂（ICIs）的客观缓解率不足，根本原因在于肿瘤微环境中CD8⁺T细胞浸润匮乏、髓系抑制性细胞（MDSCs）大量积聚，形成“免疫荒漠”。研究团队通过大规模临床队列和多组学分析发现，NEK9在HCC中显著高表达，且与患者生存期缩短、CD8⁺T细胞减少及MDSCs增多密切相关。机制上，NEK9直接磷酸化TRIM28和USP46，促进二者形成复合物，进而去泛素化并稳定NF-κB2蛋白，驱动PD-L1和趋化因子CXCL1的转录上调。一方面，PD-L1抑制CD8⁺T细胞效应功能；另一方面，CXCL1通过CXCR2轴强力招募MDSCs，形成“双重免疫屏障”共同驱动免疫逃逸。
基于这一机制，团队通过虚拟筛选和结构优化，首次开发出两种新型小分子NEK9抑制剂——MIPO和FPTP，二者均能高效结合NEK9激酶结构域，并在体内外显著抑制NEK9活性。在肝癌原位小鼠模型中，NEK9抑制剂单药即可降低PD-L1和CXCL1表达，减少MDSCs浸润，恢复CD8⁺T细胞的效应表型。更重要的是，当MIPO或FPTP与抗PD-L1抗体联合使用时，肿瘤生长被显著抑制，小鼠生存期明显延长，证实二者具有强协同效应。
该研究揭示NEK9作为连接肿瘤增殖与免疫逃逸的枢纽激酶，并提供了一类新型靶向药物，其磷酸化特征有望作为预测性生物标志物用于患者分层。这项研究表明，通过药理学靶向NEK9重塑肿瘤微环境，将“冷”肿瘤转化为“热”肿瘤是可行的，为肝癌免疫联合治疗开辟了新方向。
原文链接：https://gut.bmj.com/content/early/2026/06/25/gutjnl-2026-338449
制版人：十一
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