上海
近日，天津中医药大学/中国中医科学院中药研究所研究团队合作共同在期刊《Advanced Science》上发表了研究论文，题为“Covalent Inhibition of SHMT2 by Gambogic Acid Induces Ferroptosis Through Mitochondrial Collapse in Triple-Negative Breast Cancer”，本研究中，研究人员证明，一种具有已知抗癌特性的天然产物——喜树碱酸（GA），可通过共价靶向SHMT2，在三阴性乳腺癌（TNBC）细胞中发挥强效且选择性的细胞毒性作用。整合化学蛋白质组学与机制的研究揭示了一条新的SHMT2-线粒体-Nrf2/HO-1-铁死亡信号轴，驱动GA的抗TNBC活性。此外，TNBC中SHMT2的高表达与肿瘤侵袭性和不良预后相关，凸显其作为代谢型癌基因及潜在药物靶点的重要性。这些发现确立了GA作为一种新型共价SHMT2抑制剂的地位，并为利用代谢脆弱性克服TNBC治疗耐药性提供了新的策略框架。
三阴性乳腺癌的临床治疗困境与靶向创新需求
01
三阴性乳腺癌（TNBC）是指雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和HER2表达缺失的一类乳腺癌，属于侵袭性强且临床治疗困难的亚型。TNBC约占所有乳腺癌病例的15%至20%，其预后显著不良，表现为早期复发、高度转移倾向以及在各类乳腺癌亚型中总体生存期最短。这种不利的临床病程主要归因于缺乏可靶向的分子驱动因素，导致无法使用在其他亚型中有效的内分泌治疗或HER2靶向疗法。因此，目前治疗TNBC的主要手段仍是针对全身系统的化疗。然而，化疗的效果常受到固有或获得性耐药、显著毒性以及远处复发率较高的影响而受限。对于晚期或转移性TNBC患者而言，预后尤为严峻，中位总生存期通常不足24个月，且过去十年间仅取得有限的改善。这种持续存在的治疗差距凸显了迫切需要采用创新、强效且靶向的治疗方法，以利用三阴性乳腺癌特有的分子弱点。
SHMT2过表达是TNBC的标志，并通过抑制铁死亡促进肿瘤进展
02
为了功能上阐明SHMT2在三阴性乳腺癌（TNBC）中的致癌作用，研究人员利用了先前建立的SHMT2敲低（KD）TNBC细胞模型。遗传学敲低SHMT2显著抑制了多种致癌表型：SHMT2敲低明显抑制了细胞增殖并降低了克隆形成能力。此外，在Matrigel侵袭实验中，SHMT2缺失细胞的侵袭能力显著下降，而这一特性正是TNBC侵袭性强和易转移的关键特征。尽管SHMT2敲低并未影响多细胞肿瘤球体（MCTS）的初始形成，但严重阻碍了后续球体的生长与扩展，反映出其在生理相关三维环境中的成瘤能力减弱。随后，研究人员检测了SHMT2敲低后TNBC细胞内的Fe²⁺水平。结果表明，SHMT2的敲低显著增加了细胞内Fe²⁺的积累，提示其在维持铁稳态中的关键作用。后续分析发现，SHMT2敲低可诱导致命性的线粒体损伤，表现为膜电位崩溃和线粒体主要处于氧化状态。值得注意的是，外源性GSH补充部分挽救了线粒体膜电位的丧失，但未能恢复至基线水平。这一观察结果表明，SHMT2敲低同时损害了线粒体内GSH的生物合成，与先前的研究结果一致。相应地，SHMT2敲低显著提高了三阴性乳腺癌（TNBC）细胞中的脂质过氧化水平。此外，SHMT2敲低还显著降低了细胞内的氧消耗率（OCR）。最后，透射电镜和共聚焦成像分析显示，表明SHMT2功能丧失可诱导三阴性乳腺癌（TNBC）细胞发生铁死亡。综合来看，这些数据确立了一个模型：SHMT2的高表达通过维持线粒体完整性和代谢稳态，在TNBC中起到代谢保护作用，从而主动抑制铁死亡并促进肿瘤的侵袭性进展。这种对SHMT2的致癌依赖性凸显了其作为关键治疗脆弱性的意义，并证实其是介导GA强效抗TNBC活性的主要靶点。
SHMT2的过表达是三阴性乳腺癌（TNBC）的特征，通过抑制铁死亡促进肿瘤进展
参考资料：
https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202520252
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