上海
阿斯利康研发的 AZD4747 是首款兼顾 KRAS 抑制与中枢渗透性候选药物，作为联芳阻转异构体药物，初代实验室路线 PMI 为 34,484 kg/kg。阿斯利康通过工艺改进，解决三大核心难题，最终稳定产出 43 公斤临床原料药，PMI 降至 2,525 kg/kg，碳足迹缩减 97%。该工艺优化过程是否可以作为工业化改进范本？
合成难点
AZD4747 属于联芳阻转异构体药物，联芳单键旋转受阻，仅(R,P)-AZD474 具备抗肿瘤活性。
Suzuki 反应：贵催化剂、副产物多；
手性分离：仅靠 SFC 制备色谱分离，生产成本、能耗、三废极高；
药效弹头合成：丙烯酰氯直接成弹头易生成两类难除杂质，仅能色谱去除，无法工业化生产。
合成路线改进
通过对Suzuki 反应、手性分离、药效弹头合成反应进行改进，合计产出 43 公斤合格临床原料药。
Suzuki偶联
Pd-G3-RuPhos 更换成Pd(dba)2/RuPhos，通过对20多种配体进行筛选，确定 Pd(dba)2/RuPhos 为最优配体，合成过程中催化剂量减少，成本降低。
通过联芳基产物的稳定性实验，在无硼酸5的条件下，生成了四种副产物：酚羟基在强碱条件下脱质子为酚氧负离子，Pd(II) 活化炔烃后发生分子内环化。
K3PO4 更换成K2HPO4，弱碱条件下酚氧负离子大幅减少，从根源抑制环化副反应。
加 0.5 eq DIPEA 做缓冲，同时改为反向加料——硼酸 5 和 DIPEA 的 CPME 溶液 2 小时慢滴入反应体系，避免硼酸长时间高温降解。
优化结果：公斤级稳定收率 80%~84%，阻转异构体比例保持 45:55 ；
优化启示：强碱≠更好的偶联效果，拆解烯烃、环化杂质机理，从根源解决副反应问题。
手性盐结晶替代SFC
原路线依靠 SFC 超临界色谱拆分，完全无法工业化，开发手性酸分级结晶拆分策略。
筛选(S)-O-乙酰扁桃酸 做拆分剂，异丙醇做溶剂，通过成盐结晶进行分离，纯度高，收率较好。
优化结果：公斤级产品 (R,P)-17a dr99.8:0.2，单步收率 25%~30%；
优化启示：首次将手性羧酸铵盐分级结晶大规模用于联芳阻转非对映异构体拆分。轴手性/阻转异构体，优先尝试成盐拆分。
两步法引入丙烯酰基
AZD4747 药效核心是丙烯酰胺共价弹头，直接丙烯酰氯酰化存在β-羟基酰胺、酚酯两大难去除杂质。
两步法进行合成，改用 3-氯丙酰氯先做氯代酰胺中间体，低温 -5oC酰化完全避开羟基、酚酯两类杂质，再碱促 E1cB 消除脱 HCl 生成双键。
大于 5 kg 的规模，经相转移催化——TBAC 0.2 eq + K2CO3水溶液，减少产物 (R,P)-1 的水解。
优化结果：50 g 规模合成收率 84%，纯度 98%；
优化启示：关键官能团可以“慢下来”，减少副产物生成，缓解终产物纯化压力。
最终合成路线
两公斤 (R,P)-17a 能够转化为总计43 公斤的 AZD4747（>99% ee、>99% dr、>96 w/w% 纯度），总产率为 83%。AZD4747 的工艺合成路线 PMI 为 2,525 kg/kg，LCA 为 36,714 kg(CO2)/kg，与原工艺相比显著下降。
总结
临床价值：开发出可规模化制备脑穿透 KRAS G12C 抑制剂 AZD4747 的全合成工艺，产出 43 kg 临床原料药；
合成创新：优化低成本 Pd (dba)2/RuPhos 体系，反滴加料 + 弱碱体系抑制多重降解杂质。
分离创新：(S)-O-乙酰扁桃酸成盐分级结晶，高效拆分阻转非对映异构体，降低生产成本；
弹头构建创新：两步法合成规避直接丙烯酰化两大难除杂质，中间体阶段同步脱钯，成品纯度达标。
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