Cell综述：cGAS-STING信号通路的机制与医学意义

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

cGAS-STING通路是固有免疫的核心机制，可检测双链 DNA 并将其转化为转录及其他细胞效应反应。除了在抗病毒防御中的经典作用外，该通路还能感知细胞在各种应激状态下产生的多种内源性 DNA 分子。在此过程中，cGAS-STING 通路影响组织稳态和抗肿瘤免疫，但也与多种炎症性疾病相关。

2026 年 6 月 25 日，瑞士洛桑联邦理工学院的研究人员在 Cell 期刊发表了题为：The cGAS-STING pathway: Mechanism and medical implications 的综述论文。

该文章综述了 cGAS-STING 信号的调控机制、生理功能及其疾病关联，并探讨其依赖于微环境的生物学特性如何指导新兴治疗策略的发展。

所有生物都进化出了防御策略来应对病毒感染。在脊椎动物中，生殖系编码的先天免疫感知通路使细胞能够自主识别入侵的病毒，中和感染，并启动信号级联反应，将免疫应答扩散至不同组织，并指导适应性免疫。这些防御系统的核心是能够识别病原体保守分子特征的识别模块。其中，对病毒基因组或复制中间产物的检测，是抗病毒免疫中最古老且高度保守的主题之一。

参与病毒识别的先天免疫受体位于复杂的信号网络和细胞过程的前端，这些通路最终汇聚于一系列下游效应反应，其中包括诱导抗病毒 I 型干扰素（IFN）。I 型干扰素释放后，通过自分泌和旁分泌方式作用，诱导广泛的转录程序，激活数百个干扰素刺激基因（ISG）。这些 ISG 不仅编码抗病毒限制因子，还编码核酸受体和信号传导组分本身，从而在最初被激活的细胞以及通过旁分泌方式响应的细胞中实现免疫信号的放大与多样化。此外，干扰素还能招募并激活专业免疫细胞。这些协调一致的反应在适当平衡的情况下，可确保迅速控制病毒扩散、有效引导适应性免疫应答，并保障宿主存活。

当考虑到病毒侵染期间检测到的主要分子信号之一在结构上与一种丰富且必需的宿主分子——双链 DNA（dsDNA）无法区分时，这一免疫框架在概念上变得更加复杂。由于配体层面的“自身”与“非自身”界限变得模糊，DNA 的感知似乎最初挑战了模式识别的基本原则。然而，在健康细胞中，dsDNA 的丰度、定位和可及性受到严格的时空调控。无论病原体类别如何，病毒感染都会破坏这些调控机制，内源性应激因素如基因组完整性受损、复制压力或线粒体损伤同样会打破这种平衡。因此，对 DNA 的免疫感知不仅扩大了可被识别的病原体范围，同时也使机体能够识别出细胞内在的异常变化，从而察觉细胞稳态的丧失。

目前已有充分证据表明，哺乳动物细胞中感知 DNA 的核心通路之一是cGAS-STING通路。该通路的核心是环磷酸鸟苷-腺苷酸合成酶（cGAS），它作为一种序列非依赖性的 DNA 传感器，在与 dsDNA 结合后被激活。DNA 的结合诱导 cGAS 发生二聚化及更高阶的组装，从而使其能够利用 ATP 和 GTP 合成环状二核苷酸第二信使 2′3′-环磷酸鸟苷-腺苷酸（cGAMP）。cGAMP 作为一种可扩散的第二信使，可结合并激活位于内质网（ER）中的适配蛋白干扰素基因刺激因子（STING）。当 STING 与配体结合后，会发生显著的构象变化，形成更大的复合物，并促进其经高尔基体转运。在高尔基体中，STING 寡聚体作为信号平台发挥作用，招募并激活下游激酶 TBK1，进而导致转录因子 IRF3 的磷酸化以及 NF-κB 信号通路的激活。这些事件最终导致 I 型干扰素、促炎性细胞因子和趋化因子的诱导，从而促进细胞内源性和组织水平的免疫反应。

尽管 cGAS-STING 通路在抵御病原体（尤其是病毒）方面发挥着关键防御作用，并在治疗诱导的抗肿瘤免疫中具有重要作用，但该通路本身并不具备天然的保护性。那些能够快速并放大感染应答的机制，若在错误的背景下被激活，则可能持续引发慢性炎症，并导致从系统性自身免疫、神经退行性疾病到促进肿瘤免疫逃逸等一系列病理状态。

该综述论文系统总结了 cGAS-STING 通路的分子机制，这些机制为其在炎症和肿瘤免疫中的广泛且依赖于特定环境的功能奠定了基础，还重点介绍了靶向该通路在多种病理条件下的研究进展，表明未来以 cGAS-STING 为靶点的药物有望为多种人类疾病带来治疗益处。

cGAS-STING 通路

cGAS 调控原理

激活 cGAS 的内源性 DNA 来源

STING 依赖的效应反应

非细胞自主的 cGAMP 信号转导与调控

内源性 DNA 感知的生理与病理

论文链接：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(26)00650-1