衰老细胞并非都该清除！Cell：脑中衰老细胞，守护大脑屏障

提到衰老细胞，大家对其印象往往很统一——炎症的推手、组织退化的元凶，是应该被“扫地出门”的垃圾。

但问题真能靠“一扫而光”完全解决吗？近期，《Cell》上的一项研究，带来了一个令人意外的发现：存在于大脑中的某些衰老细胞，非但不是破坏者，反而从胚胎期一直驻守到老年，默默守护大脑[1]。

衰老细胞不全是“反派”

早在2013年的研究就发现，胚胎发育期的肢体、肾脏等部位，会短暂出现一批衰老细胞，它们不搞破坏，反而通过分泌TGF-β、IGF结合蛋白等信号分子，主动参与组织塑形和器官构建[2-3]。就是说，衰老这个程序，在生命早期是被“征用”过的。

但大脑始终是个盲区，它的发育比较特殊，需要同时搭建血脑屏障（保护神经组织免受血液中有害物质的侵扰）和血-脑脊液屏障（以脉络丛为核心，负责生产脑脊液、滋养整个大脑）。这两套屏障的建立，涉及上皮细胞、血管内皮细胞和免疫细胞的协同配合。

图注：大脑中的两套屏障。

那么，在大脑屏障的建立过程中，有没有衰老细胞的戏份？如果有，它们是像肢体，其它器官发育中那样用完即走，还是另有安排？研究团队决定一探究竟。

通过对小鼠胚胎大脑单细胞测序结果的分析，科学家们发现了四个p21高表达（衰老核心标志基因之一）的细胞类群：脉络丛上皮细胞（ChPe）、血管内皮细胞（VECs）、大脑驻留巨噬细胞、CR神经元

图注：单细胞测序显示，p21（蓝色）在四个细胞类群中高表达。

不过表达p21不等于就是衰老细胞。研究团队进一步验证发现，这四个群体的转录组与已知衰老细胞特征高度吻合，均不表达增殖标志物Ki67，且已退出细胞周期，还具有溶酶体功能障碍的经典衰老标志（脂褐素累积等）（除了CR神经元），它们被确认为货真价实的衰老细胞。

图注：p21+细胞转录组与已知衰老基因特征的相似性分析（颜色越深代表相似度越高）。

衰老细胞里的“临时工”和“铁饭碗”

同时，通过观察这些衰老细胞在胚胎期和出生后的去向，科学家们发现了泾渭分明的两种模式。

No.1

干完活就走的“临时工”

VECs和大脑驻留巨噬细胞属于这一模式。在发育早期，只有极少量细胞被标记，因为它们在胚胎发育早期尚未大规模进入衰老程序；到了中晚期，它们大量涌现，尤其是血管正在积极铺设的区域，如后脑和丘脑。

而出生后，这两类细胞大幅减少。它们在血管最需要建设时精准到场，任务完成后便离开。

图注：VECs在胚胎发育中晚期大量出现、出生后大幅减少（E18.5：胚胎期第18.5天；PND21：出生后21天；他莫昔芬：用于诱导遗传标记）。

No.2

终身不退休的“后勤守护神”

当然，还有走相反方向的ChPe。同样是在中晚期，这类细胞从胚胎期一直持续到出生后21天，甚至到12月龄（相当于小鼠老年期），p21和SA-β-gal（溶酶体功能障碍的标志物）也始终表达。

图注：ChPe的衰老标志物（p21：黄色；SA-β-gal：绿色）从胚胎期持续到12月龄。

不过，这类终身衰老细胞并没有引发炎症。它的分泌蛋白有92%与胚胎脑脊液中的成分高度重合，富含营养因子和屏障功能相关蛋白，而非促炎因子。它们虽然衰老了，却一直在兢兢业业地生产脑脊液、维护屏障。

ChPe用事实证明，持久的衰老并不必然等于有害。衰老可以是一种终身、稳定、非炎性的状态，服务于特定组织的长期功能需求。

把衰老细胞“一扫而光”，后果很严重

那么，这三类细胞消失的话，会带来什么后果呢？研究团队在胚胎中期精准清除了p21+衰老细胞，结果可谓十分惨烈：

超过75%的胚胎出现脑出血，头部和颈部周围出现明显皮下积液，侧脑室体积大幅缩小。脉络丛（负责生产脑脊液的结构）严重萎缩，Aqp1（负责生产脑脊液的水通道蛋白）表达显著下降，脑屏障结构崩塌，最终，这些胚胎未能存活到出生。

图注：清除p21+衰老细胞的部分后果：皮下积液、脉络丛萎缩、Aqp1表达下降。

但这里有三种衰老细胞，全杀之后无法分清各自职责。于是团队接着只清除大脑驻留巨噬细胞中的p21+细胞。结果没有脑出血，也没有脑室塌陷，但是吧……血管的分支密度和网络复杂度明显出现下降。

图注：特异性清除p21+巨噬细胞后，血管分支点数量和网络复杂度下降。

由此，再结合细胞已知的生理功能可推断，衰老VECs负责构建血管壁、维持其完整性；衰老巨噬细胞负责引导血管的正确分支与网络构建；衰老ChPe则负责生产脑脊液并维持屏障稳态。三者各司其职又默契配合，共同守护大脑。

而ChPe之所以需要终身守护，与脉络丛的特殊性有关——脉络丛上皮细胞属于非更新组织，一旦细胞凋亡，留下的功能漏洞便无法通过细胞增殖来填补。因此ChPe的衰老，并非一场无序的退化，而是这套系统在没有备用方案下的主动适应。

小结

这项研究揭示的，不止“衰老有好有坏”，更在于它是一套可以按需调用的程序。同是衰老程序，岗位不同，执行方式可能截然相反。

这种认知转变，在抗衰老热潮中格外重要。当清除衰老细胞被当作主流叙事时，这个研究给出了一记提醒：不是所有衰老细胞都该被清除。守护大脑的衰老细胞一旦被误伤，后果可能比衰老本身更棘手。

总之，衰老不一定是生命的尾声，也可能是另一种忠诚。

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参考文献