上海
卵巢癌是女性生殖系统最常见的恶性肿瘤之一，死亡率居妇科恶性肿瘤之首。约15%~20%的卵巢癌患者携带BRCA1/2基因胚系突变，这类患者对PARP抑制剂等靶向治疗敏感，临床预后相对较好。然而，BRCA1突变型卵巢癌仍面临一个棘手问题——远处转移。一旦发生转移，患者5年生存率骤降至30%以下。BRCA1的经典功能是参与DNA同源重组修复和复制叉保护，但它在癌症转移中的直接作用长期缺乏深入认识。
近日，中国药科大学生物药物学院陈果团队在Nature Communications发表题为Choline metabolism drives metastasis in BRCA1-deficient ovarian cancers by activating FAM3C的研究论文。该研究从代谢重编程的全新视角，揭示了BRCA1缺陷驱动卵巢癌转移的新通路——BRCA1突变→表观遗传介导的CTL4转录→增强胆碱摄取和磷酸胆碱生成→稳定FAM3C蛋白→驱动卵巢癌转移，并从天然化合物库中筛选出靶向胆碱转运蛋白CTL4的特异性抑制剂DT-13，在体内外模型中均展现出良好的抗转移效果，为临床卵巢癌转移的治疗提供了新的治疗策略。
为系统性探究抑癌基因BRCA1在代谢重编程中的新功能，研究人员首先利用BRCA1缺陷细胞及回补BRCA1细胞进行非靶向代谢组学分析，结果显示BRCA1 缺陷细胞内胆碱、磷酸胆碱等代谢物含量显著升高，证实BRCA1负调控胆碱代谢；而后研究人员通过RNA-seq、CHIP-seq等实验发现BRCA1促进EZH2招募至CTL4启动子区域，导致H3K27ME3修饰在CTL4启动子区域的沉积，最终抑制CTL4的转录；而且体内外实验显示BRCA1突变造成的胆碱代谢增加可以促进BRCA1缺陷的卵巢癌的转移；进一步探索其机制发现，胆碱下游代谢产物磷酸胆碱能够直接结合促转移蛋白 FAM3C，占据其泛素化修饰位点，阻断蛋白酶体介导的降解，让 FAM3C 大量累积并分泌至胞外，持续激活上皮间质转化程序，最终推动卵巢癌侵袭转移。研究团队还针对 CTL4 开展天然化合物高通量筛选，最终锁定麦冬来源甾体皂苷 DT-13，该小分子可竞争性阻断胆碱底物结合，显著抑制 BRCA1 缺陷卵巢癌转移，为临床卵巢癌转移的治疗提供了新的治疗策略。
综上所述，该研究发现BRCA1 非经DNA修复与复制叉保护新功能，阐明 BRCA1通过表观调控胆碱代谢重编程，增强FAM3C 稳定最终促进BRCA1缺陷卵巢癌转移的通路，拓展了抑癌基因调控肿瘤转移的研究方向。为治疗BRCA1突变肿远端转移，弥补当前临床治疗短板，提供了新的治疗策略。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-026-74652-2
制版人：十一
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