Nature | 细胞如何决定 RNA 的去留：poly(A) ⁺ RNA 核内命运选择的新机制

撰文 |Sure

真核细胞基因组由 RNA polymerase II（RNA 聚合酶 II，RNAPII）广泛转录。RNAPII 不仅转录产生功能性mRNA，也会产生大量非功能性或不成熟的 polyadenylated RNA（带 poly(A) tail 的 RNA，pA+RNA）。这些 pA+ RNA 通常会被蛋白质包装成核糖核蛋白颗粒（RNP）【1,2】。因此，细胞核内同时存在两类 pA+ RNP：一类是成熟、功能性、需要输出到胞质参与翻译或发挥功能的 pA+ RNP；另一类是短的、异常的、不完整的或非功能性 pA+ RNP，需要被保留在细胞核内并降解【1-4】。细胞如何区分这两类看似相似的 pA+ RNP，是该领域长期没有解决的问题。

已知一条核内降解通路是 poly(A) tail exosome targeting connection（PAXT连接通路）。PAXT连接的核心由MTR4 RNA 解旋酶和ZFC3H1 锌指蛋白组成，并可通过核内 poly(A) 结合蛋白 PABPN1以及其他瞬时 RNP 组分将 pA+ RNA 递交给核内外切体（nuclear exosome）。核内外切体是主要执行3′ 到 5′ 外切核酸酶降解的复合体。也就是说，PAXT连接是细胞核中清除异常 pA+ RNA 的关键系统，但它如何识别应该降解的 pA+ RNA，此前并不清楚。另一条已知通路是 pA+ RNA 的核输出。成熟 pA+ RNP 输出需要 UAP56参与。UAP56 被装载到 pA+ RNP 上，帮助其进入输出状态。在核孔复合体附近，TREX-2复合物中的GANP–PCID2–SEM1 模块（GANP–PS）可以促使 RNA 从 UAP56 上释放，从而推动 RNP 通过 NPC 输出到胞质【5,6】。这里的关键矛盾是：同样是带 poly(A) tail 的 RNA，并且同样可以处于UAP56结合的RNP状态，为什么有些 RNA 被核孔复合体相关的 TREX-2复合物导向输出，而有些 RNA 被PAXT连接导向核内降解？

近日，来自丹麦奥胡斯大学的Torben Heick Jensen课题组与合作者在Nature上发表了研究论文Molecular basis of polyadenylated RNA fate determination in the nucleus。该研究发现RNA 结合状态的 UAP56不是单一的输出信号，而是一个可以被不同复合体解释的共同 RNP 特征。核质内PAXT连接和TREX-2复合物利用结构和生化机制相似的模块作用于 UAP56结合的RNA，但由于亚核定位和下游连接的机器不同，最终分别导向 RNA 降解或 RNA 输出。

TREX-2复合体可以通过其核心模块中PCID2、SEM1 和 GANP 的SAC3结构域作用于 UAP56，并促使 RNA 从UAP56上释放。作者发现LENG8 和 SAC3D1 这两个 UAP56相互作用蛋白也含有类似的SAC3 结构域。此外，全蛋白质组范围 AlphaFold2 结构预测筛选提示LENG8或 SAC3D1 的SAC3 结构域可以与 PCID2 和 SEM1 形成复合体，从而模拟TREX-2 复合体核心。鉴于这些证据，作者提出了一个假设：如果LENG8和SAC3D1可以分别替代 GANP，与 PCID2 和 SEM1 形成LENG8–PCID2–SEM1 复合体和SAC3D1–PCID2–SEM1 复合体，那么这些复合体可能具有类似GANP–PCID2–SEM1 三聚体的UAP56-RNA 释放活性。为了验证这个假设，作者首先分别探究了LENG8和SAC3D1是否可以与PCID2 和 SEM1形成复合体，并且这些复合体是否能结合UAP56，以及是否能够促使RNA从UAP56上释放。研究发现，LENG8和SAC3D1可以替代GANP，与PCID2 和 SEM1 形成复合体，同时这些复合体也具备结合UAP56-RNA的能力。它们是TREX-2 类似复合体，与GANP–PCID2–SEM1三聚体具有相似结构和相似生化功能，均可通过保守楔形环作用于 UAP56，并促进 RNA 从 UAP56 上释放。

接下来，作者在细胞内分析这些复合体在细胞内分别位于哪里，以及它们的UAP56-RNA 释放活性在细胞内服务于哪种RNA命运，是核输出、核内降解，还是其他 RNA 代谢过程？研究发现，这些结构相似的复合体具有不同亚细胞定位， GANP–PCID2–SEM1三聚体核孔复合体附近，适合参与RNA输出； LENG8–PCID2–SEM1 复合体位于核质，与PAXT连接的作用空间一致。LENG8–PCID2–SEM1 复合体不是一个孤立的TREX-2 类似复合体，而是通过 LENG8–ZFC3H1相互作用接入核质内PAXT连接。而在功能层面， LENG8–PCID2–SEM1 复合体是核质内PAXT连接的物理和功能模块。它通过LENG8–ZFC3H1相互作用接入ZFC3H1–MTR4–核内外切体轴，主要促进短、低外显子数、内含子少的pA+ RNA的核内保留和降解，同时也可作用于部分因剪接不完全而滞留于核内的多外显子转录本。

虽然作者证明了LENG8–PCID2–SEM1 复合体是PAXT连接的功能模块，但是还没有回答最核心的问题：pA+ RNP究竟如何在 RNA 输出与 RNA 降解之间做出命运选择？LENG8–PCID2–SEM1和GANP–PCID2–SEM1复合体具有相似的生化功能，但它们连接不同的下游RNA命运，作者推测两个复合体会竞争性作用于UAP56-RNA。通过单核苷酸分辨率交联免疫沉淀以及敲除关键蛋白，作者发现UAP56 结合状态本身不等同于必然输出，它是一个共同的 RNP 状态，可以被核孔复合体相关TREX-2 复合体解释为输出底物，也可以被核质内PAXT 连接解释为降解底物。它们可以竞争性决定UAP56-RNA的命运，两者可以对相似 RNA 群体产生相反影响。

总的来说，这篇文章提供了一个具体的分子机制来解释核内 RNA 命运决定。过去的模型通常把 RNA 输出和 RNA 降解视为两条相对独立的路径：成熟mRNA进入输出通路，异常 RNA 进入降解通路。但这篇文章显示，两条路径实际上共享一个关键生化模块。真正决定命运的不是 UAP56 本身，而是执行UAP56-RNA 释放的模块位于哪里，该模块连接的下游机器是核内外切体还是核孔复合体相关输出机器。

https://doi.org/10.1038/s41586-026-10650-0

制版人： 十一

参考文献

1. Djebali, S. et al. Landscape of transcription in human cells.Nature489, 101–108 (2012).

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4. Wang, J. & Cheng, H. Out or decay: fate determination of nuclear RNAs.Essays Biochem.64, 895–905 (2020).

5. Luo, M. L. et al. Pre-mRNA splicing and mRNA export linked by direct interactions between UAP56 and Aly.Nature413, 644–647 (2001).

6. Umlauf, D. et al. The human TREX-2 complex is stably associated with the nuclear pore basket.J. Cell Sci.126, 2656–2667 (2013).

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