上海
鲍曼不动杆菌是医院获得性感染的重要病原体，可引发肺炎、血流感染及伤口感染等严重疾病。该菌具有极强的耐药基因获取能力和环境适应能力，相关感染已成为临床治疗中极其棘手的难题。多黏菌素作为抗击多重耐药革兰阴性菌的“最后防线”药物，在难治性感染中发挥着不可替代的作用，但脂多糖修饰、缺失等耐药机制的出现，正严重威胁其临床疗效。因此，挖掘新型抗菌增敏靶标、研发高效增强多黏菌素活性的新型增效化合物，是应对多重耐药鲍曼不动杆菌感染的重要突破口。
近日，扬州大学刘源教授团队在Advanced Science杂志发表题为Targeting Lipopolysaccharide Transport Induces Membrane Lipid Remodeling and Sensitizes Acinetobacter baumannii to Colistin Treatment的研究论文。该研究基于高通量虚拟筛选与实验验证，发现一种生长抑素八肽类似物C4可特异性靶向鲍曼不动杆菌脂多糖转运系统的关键组分LptC，诱导膜脂重塑，从而显著增强多黏菌素抗鲍曼不动杆菌感染的疗效。
革兰阴性菌的外膜是抵御抗菌药物的重要屏障，其外层主要由脂多糖构成，内层富含磷脂。Lpt系统负责将脂多糖从内膜转运至外膜，是维持外膜完整性和细菌存活的关键通路。研究团队基于LptB2FGC复合体结构，确定了4个潜在结合位点，从8万种化合物中开展高通量虚拟筛选，最终锁定候选分子C4（BIM 23042，一种生长抑素八肽类似物）。分子对接显示，C4可结合于LptC相关口袋；表面等离子体共振（SPR）实验证实，C4能与LptC蛋白直接互作，亲和力达6.33 nM。C4低敏突变株、lptC敲低及过表达实验进一步验证了LptC与C4作用的特异性。
在抗菌活性测试中，发现C4具有一定的抗菌活性，但与多黏菌素联用对鲍曼不动杆菌表现出显著协同效应（FICI=0.25）。时间杀菌曲线和生长曲线表明，低剂量C4或多黏菌素单用对细菌存活影响有限，而联合用药可显著降低活菌数。流式细胞术、扫描电镜及透射电镜表明，联合处理可显著增加死亡细菌比例，并导致细菌表面塌陷和细胞膜结构破坏，表明C4能显著增强多黏菌素的杀菌作用。
机制上，转录组与脂质组联合分析表明，C4处理显著影响膜转运、甘油磷脂代谢、ABC转运系统及双组分系统等通路，并诱导膜脂重塑。其中，磷脂酰甘油（PG）类脂质选择性积累，而心磷脂和磷脂酰乙醇胺水平下降。带负电的PG可通过静电作用与多黏菌素的正电荷基团结合，从而显著增强多黏菌素活性。外源PG补充不仅削弱了多黏菌素的杀菌活性，也降低了C4与多黏菌素的协同效应，表明C4处理后PG的累积对多黏菌素活性至关重要。进一步研究发现，C4诱导的膜脂重塑依赖于Mla系统关键蛋白MlaC。Mla系统负责维持细菌外膜脂质不对称性，其中MlaC承担周质空间磷脂转运功能。研究发现，C4处理显著上调mlaC表达；mlaC缺失可消除C4与多黏菌素的协同作用，而过表达则增强联合效果，回补实验部分恢复协同效应。细菌膜稳态相关结果表明，mlaC缺失可减弱联合处理引起的膜损伤及毒性副产物蓄积，证实MlaC介导的膜磷脂重塑是C4增强多黏菌素活性的关键环节。
此外，C4表现出良好的安全性。溶血实验表明其对哺乳动物红细胞溶血活性较低；动物安全性实验表明，30 mg/kg C4处理后未引起明显体重下降、肝肾功能异常或组织病理损伤。在中性粒细胞减少小鼠肺炎模型和大腿感染模型中，C4联合多黏菌素显著降低感染组织细菌负荷，减轻炎症因子水平及组织病理损伤，显示出良好的体内治疗潜力。
综上，该研究发现了靶向鲍曼不动杆菌Lpt系统的新型候选化合物C4，并揭示其通过“Lpt扰动-MlaC依赖性膜脂重塑”增强多黏菌素抗菌活性的分子机制，为开发多黏菌素增效剂及治疗多重耐药鲍曼不动杆菌感染提供了新思路。
原文链接：https://doi.org/10.1002/advs.76198
制版人：十一
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