Nature | SIRT7调控X染色体剂量补偿效应，充当雌性X染色体“守护者”

撰文 | S

雌性哺乳动物具有两条X染色体，而雄性哺乳动物仅有一条。为了平衡这种差异，哺乳动物进化出一套精妙的调控机制，即X染色体的剂量补偿效应。在哺乳动物的雌性体细胞中，两条X染色体会随机失活其中一条，变成高度压缩、无活性的“巴氏小体”（Xi）。另一条X染色体则会保持活性（Xa），平衡X染色体与常染色体的基因表达量。二者共同维持基因组剂量平衡，缺一不可。

SIRT7属于Sirtuins家族，主要定位于细胞核的核仁区域，属于NAD⁺依赖型去乙酰化酶，是调控染色质状态、转录过程的核心表观调控因子，能够去除组蛋白及非组蛋白的乙酰基，经典底物为组蛋白H3K18、H3K36，同时还兼具去琥珀酰化、去巴豆酰化等多种催化活性，其酶活关键位点为第187位组氨酸（H187）。过往研究表明，敲除或过表达不同Sirtuin成员后，各类衰老、肿瘤、代谢相关生物学效应均表现出明显性别二态性，提示该家族蛋白功能存在雌雄偏向是普遍现象。然而，作为Sirtuin家族的成员，SIRT7为何会产生性别特异性作用、它是否靶向性染色体、是否调控X染色体剂量补仍悬而未决。

近日，麻省总医院布里格姆分校的Jeannie Lee与巴塞罗那何塞普·卡雷拉斯白血病研究所Alejandro Vaquer的团队合作，在Nature发表了文章SIRT7 regulates dosage compensation and safeguards the female X chromosome。该研究揭示了SIRT7通过乙酰化调节X染色体剂量效应并保护X染色体的机制，为衰老、代谢、肿瘤等疾病的性别差异提供了全新的表观遗传解释。

该研究首先通过Sirt7+/-杂合子小鼠互交实验，探究SIRT7缺失对胚胎发育、个体存活及生理表型的影响。在胚胎第14.5天（E14.5）进行统计，发现Sirt7纯合敲除胚胎中，雌性胚胎数量显著少于雄性，提示SIRT7的缺失在胚胎阶段已经对雌性小鼠的存活和发育造成一定影响。接着，该研究探究SIRT7缺失对于成体小鼠存活的影响，发现Sirt7-/-雌性小鼠中位寿命仅15.5个月，雄性为17.6个月。进一步分析，发现雌性小鼠更早出现巨食管症状，这是雌性小鼠的主要致死病因，另有4.6%的雌性小鼠会患有雄性小鼠不会出现的细菌性肠炎，表明SIRT7对于维持雌性小鼠生理状态至关重要。

接着，利用染色质免疫共沉淀测序实验（ChIP-seq），发现在雌性细胞中，67%的SIRT7结合在X染色体上，初步证明相较于常染色体，SIRT7优先定位于X染色体；在雄性细胞中，SIRT7则主要富集在Y染色体上。Metagene分析显示在常染色体上，雌雄细胞的SIRT7结合模式无明显区别，仅在X染色体上，SIRT7显著富集于转录起始位点（TSS），暗示其与基因组转录调控相关。

进一步，该研究发现，SIRT7对于X染色体的剂量补偿效应具有双向调控作用。一方面，SIRT7的缺失会放大Xi的沉默效应。机制上，SIRT7缺失扩大Xist在Xi染色体上的结合范围。Xist能够招募PRC2复合物（核心亚基EZH2）。而在SIRT7缺失条件下，EZH2的Thr345位点磷酸化水平增高，增强EZH2与Xist的结合能力，促使PRC2大量富集至Xist结合位点，促进染色体组蛋白的H3K27me3上升，过度激活X染色体失活（XCI）。另一方面，SIRT7调控X染色体上调（XCU）。SIRT7缺失导致Xa结构和功能的紊乱。机制上，SIRT7是H3K36ac的去乙酰化酶，SIRT7缺失导致Xa的H3K36ac水平急剧上升，Xa全局基因异常高表达，X染色体/常染色体表达比例失衡。

SIRT7缺失带来的表观遗传修饰进一步影响染色质高级结构以及基因组稳定性。利用Hi-C和4D-HiC技术解析X染色体三维构象，发现SIRT7缺失导致Xi和Xa均出现染色体解聚、体积增大、A/B区室混合加剧、拓扑结构域（TAD）边界弱化，染色质有序性丧失，以及DNA损伤加剧，细胞凋亡增加等现象。

最后，该研究通过回补野生型SIRT7及酶活失活突变体H187Y开展功能验证实验，表明回补野生型SIRT7可使Xa异常上调基因回落、降低Xa的H3K36ac与DNA损伤，而回补突变体H187Y则无法恢复，证明SIRT7的功能依赖H187Y的去乙酰化酶活性。

综上，本研究首次揭示Sirtuins家族与哺乳动物X染色体剂量补偿通路的交叉互作，通过偏好性定位在X染色体上，同时调控XCI和XCU两个系统，一方面限制Xist-PRC2过度沉默Xi，另一方面通过发挥去乙酰化酶的酶活功能，抑制Xa的过度激活，维持染色质紧凑结构与DNA稳定性。SIRT7缺失导致Xi过度沉默、Xa异常激活、X染色体紊乱、DNA损伤敏感性增加，最终表现为疾病的高发与衰老表型、小鼠健康水平下降、中位寿命缩短。该研究为解释为何疾病和衰老在性别之间存在差异提供新的线索和证据，拓宽了SIRT7的生物学功能，深化对X染色体剂量补偿、染色质稳定性调控的认知。

https://www.nature.com/articles/s41586-026-10645-x

制版人： 十一

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