出现舞蹈症就是亨廷顿病？一文梳理可模拟亨廷顿病的遗传性与获得性疾病

来源 | 医脉通神经科

舞蹈症是一类以不规则、无目的、难以预测的快速运动为特征的运动障碍，病因涉及遗传、免疫、代谢、血管、感染和药物等多个方面。对于成年起病、逐渐进展，并同时出现认知下降或精神行为异常的患者，亨廷顿病通常是首先考虑的诊断之一。

典型亨廷顿病由HTT基因CAG重复扩增引起，主要表现为舞蹈症等运动障碍、认知功能下降以及精神行为异常。但临床上还有一部分患者表现与亨廷顿病非常相似，HTT基因检测却未发现致病性重复扩增。这类疾病通常称为亨廷顿病表型模拟疾病或亨廷顿病样综合征。目前研究显示，导致亨廷顿病样表现的疾病仍在不断增加，其中一些获得性病因可以通过免疫治疗、肿瘤治疗或代谢纠正获得改善。因此，HTT基因检测阴性后，不能简单以未明原因舞蹈症结束诊断。

定义与流行病学

成人亨廷顿病的典型表现包括运动障碍、认知改变和精神行为异常。出现相似临床表现，但未携带HTT基因致病性CAG重复扩增者，可归入亨廷顿病样综合征。

不同地区和不同人群中，亨廷顿病样综合征所占比例差异很大。既往队列报道，在具有亨廷顿病表型的患者中，HTT基因阴性者约占10.6%～63.5%。这种差异与患者种族、地理分布、转诊模式及检测手段有关。综合近期病例系列，其比例约为15.6%。

即使经过进一步检查，能够明确病因的患者仍然不多。2016年以来报道的177例亨廷顿病样综合征患者中，仅约14%获得了病因诊断；不同队列的诊断率为7%～45%。部分患者检查不够全面，另一部分可能携带常规基因检测难以识别的重复扩增或其他遗传变异。

种族和地理来源会明显影响病因构成。具有非洲血统的患者应重点考虑类亨廷顿病2型；欧洲血统患者需要考虑C9orf72重复扩增；SCA12主要见于印度Agarwal人群；SCA17在亚洲人群相对多见；齿状核红核苍白球路易体萎缩则更多见于日本或具有日本、葡萄牙血统的患者。对于存在人口迁徙和种族混合的地区，仅根据患者自述族裔判断仍可能遗漏诊断。

遗传性病因

亨廷顿病样综合征的遗传性病因包括常染色体显性、常染色体隐性和X连锁疾病。较常见的病因主要集中在类亨廷顿病2型、脊髓小脑性共济失调、额颞叶变性相关基因及神经棘红细胞增多症等。

类亨廷顿病2型由JPH3基因CTG重复扩增引起，目前几乎均见于具有非洲血统的人群。其运动、认知、行为及影像学表现均可与亨廷顿病高度相似，MRI同样可见尾状核头和壳核萎缩(图1)。若所在地区存在较多非洲血统人口，即使患者无法提供明确祖源信息，也应考虑JPH3检测。

图1 类亨廷顿病2型患者的脑部MRI FLAIR 序列可见双侧尾状核头部及壳核萎缩，伴轻度信号增高

C9orf72六核苷酸重复扩增是额颞叶痴呆和肌萎缩侧索硬化的重要遗传病因，也可表现为舞蹈症、帕金森综合征、肌阵挛、肌张力障碍及额叶认知行为异常。影像学多见额叶或全脑萎缩，尾状核萎缩通常不明显。后续出现运动神经元病表现时，更应考虑C9orf72相关疾病。

多种脊髓小脑性共济失调也可模拟亨廷顿病。SCA17患者可同时出现舞蹈症、肌张力障碍、肌阵挛、慢眼动、行为异常和认知下降，MRI常见小脑及全脑萎缩，而基底节萎缩不突出。SCA12常以手部震颤起病，随后出现头部震颤、共济失调、执行功能下降和舞蹈症，主要见于印度人群。SCA48、SCA2、SCA3和CACNA1A相关疾病也可能出现舞蹈症，但往往同时伴有明显共济失调、眼球运动异常或小脑萎缩。

齿状核红核苍白球路易体萎缩的晚发型可表现为舞蹈症、认知下降和进行性共济失调。MRI显示小脑和脑干萎缩，但基底节可相对正常。日本或葡萄牙血统，以及舞蹈症合并共济失调、肌阵挛或癫痫时，应考虑ATN1重复扩增。

VPS13A病，也就是既往所称的舞蹈病-棘红细胞增多症，常在成年早期起病。自伤性

口下颌舌肌张力障碍、咬唇咬舌、进食时舌突出、癫痫、周围神经病和血清肌酸激酶升高较有提示性。外周血涂片可见棘红细胞，但其比例可能波动，单次阴性不能完全排除。

McLeod综合征与VPS13A病表现相似，但为X连锁遗传，患者多为男性，起病年龄相对较晚，心肌病、肌病和脾大更突出。神经铁蛋白病和无铜蓝蛋白血症则可通过脑铁沉积、血清铁代谢指标及全身表现提供线索。后者常伴糖尿病、视网膜变性、极低或检测不到的铜蓝蛋白以及铁蛋白升高。

获得性病因

获得性舞蹈症需要优先排查，因为其中不少病因可以治疗。常见类别包括自身免疫性疾病、副肿瘤综合征、代谢和内分泌异常、感染、血管病、药物及功能性运动障碍。

系统性红斑狼疮和抗磷脂综合征均可出现舞蹈症、认知改变和精神行为异常。舞蹈症有时早于其他系统表现出现，部分患者初次就诊时尚不满足系统性红斑狼疮分类标准。亚急性起病、眼球运动相对正常、MRI提示深部小血管缺血性病灶、脑脊液存在炎症改变，以及抗心磷脂抗体、狼疮抗凝物或抗β2糖蛋白Ⅰ抗体阳性，均支持这一方向。

副肿瘤性舞蹈症通常突然或亚急性出现，并常伴眼球运动异常、口下颌肌张力障碍、共济失调、痉挛、认知下降、精神症状或周围神经病。相关肿瘤主要包括小细胞肺癌、乳腺癌和胸腺瘤，常见抗体包括抗CV2/CRMP5、抗Hu、Ma2和CASPR2抗体。神经系统症状可能早于肿瘤发现多年，因此初次肿瘤筛查阴性者仍可能需要随访。

抗IgLON5病常表现为睡眠呼吸暂停、喘鸣、快速眼动及非快速眼动睡眠期异态睡眠、吞咽困难、延髓功能障碍、步态异常、眼肌麻痹、帕金森综合征和舞蹈症。病程通常缓慢，但可出现快速恶化。明显睡眠障碍、喘鸣和早期延髓受累，与典型亨廷顿病不符，应检测血清及脑脊液IgLON5抗体。

抗NMDA受体脑炎多见于儿童和青年人，常以精神行为异常起病，随后出现意识障碍、自主神经功能紊乱、癫痫、紧张症和口面部运动异常。其运动表现有时被描述为舞蹈症，但通常更接近口面部刻板动作和肌张力障碍。急性或亚急性病程、意识水平变化和癫痫，有助于与遗传性舞蹈症区分。

其他需要排查的获得性病因还包括糖尿病性纹状体病、尿毒症性纹状体病、甲状腺功能亢进、低钙血症、低镁血症、维生素B12缺乏、低钠血症、HIV、梅毒、朊蛋白病以及药物相关舞蹈症。多巴胺受体阻断剂、抗癫痫药、锂盐和部分抗抑郁药均可能引起异常运动。

鉴别路径

病程是区分遗传性和获得性病因的重要依据。亨廷顿病及多数遗传性模拟疾病通常缓慢进展；突然起病或数周至数月内快速加重，更符合血管、免疫、代谢、感染或药物相关病因。

意识水平下降、明显自主神经功能障碍、低钠血症、癫痫、单侧舞蹈症和精神症状急剧加重，均不符合典型亨廷顿病病程。睡眠异态、喘鸣和早期吞咽障碍提示抗IgLON5病；视觉性幻觉、边缘叶脑炎和意识波动需考虑自身免疫性或副肿瘤性脑炎。

部分遗传性疾病也有较明确的伴随特征。舞蹈症合并共济失调和小脑萎缩，应考虑脊髓小脑性共济失调或DRPLA；自伤性口舌运动、癫痫、周围神经病、肌酸激酶升高和棘红细胞提示VPS13A病；男性患者合并心肌病和肌病时需考虑McLeod综合征；脑铁沉积、铁代谢异常则提示神经铁蛋白病或无铜蓝蛋白血症。

无家族史并不能排除亨廷顿病或其他遗传病。亲子关系不明确、父母早逝、家系规模较小、外显率降低以及重复序列在代际传递中的变化，均可能造成表面上的散发病例。反过来，即使存在家族史，也不能自动认定为亨廷顿病，部分自身免疫、代谢和其他遗传性疾病也可能呈家族聚集。

检查与诊断

检查前应先确认异常运动确实属于舞蹈症，并记录起病年龄、进展速度、分布、伴随运动障碍、认知和精神症状、药物暴露、全身疾病、族裔及家族史。头颅MRI有助于观察尾状核、壳核、小脑和脑干萎缩，识别脑铁沉积、纹状体信号异常、缺血病灶或炎症性改变。

HTT基因检测阴性后，应先排查获得性病因。首轮检查可包括血常规、肝肾功能、血糖、电解质、钙、镁、甲状腺功能、维生素B12、HIV和梅毒筛查，并结合临床检测抗核抗体、补体C3和C4、抗双链DNA抗体、抗Sm抗体、抗心磷脂抗体、狼疮抗凝物及抗β2糖蛋白Ⅰ抗体。

怀疑自身免疫性或副肿瘤性舞蹈症时，可进一步检查脑脊液及血清神经元抗体，包括抗CV2/CRMP5、抗Hu、CASPR2、PDE10A、IgLON5、NMDA受体和LGI1抗体。根据情况完善脑电图、超声心动图和全身CT、MRI或FDG-PET，以寻找潜在肿瘤或系统性疾病。获得性病因初筛阴性，但临床怀疑仍高者，部分抗体和免疫学检查需要复查。

排除获得性病因后，再进行遗传学检查。检测项目应结合临床表现、祖源和地区流行情况选择。基因 panel、全外显子组或全基因组测序可提高诊断率，但许多亨廷顿病样综合征由核苷酸重复扩增引起，常规外显子测序可能漏诊。必要时需要使用专门的重复扩增分析工具或长读长测序。

即使完成较全面的检查，多数患者仍可能没有明确病因。继续寻找病因仍有必要：获得性疾病中存在可以治疗的情况；明确遗传诊断也有助于判断预后、开展家系筛查和遗传咨询。

结语

成人舞蹈症合并认知和精神行为异常时，亨廷顿病是重要诊断，但不是唯一解释。HTT基因检测阴性后，应重新核对病程、伴随症状、影像表现、族裔和家族史，并优先排除免疫、肿瘤、代谢、感染、血管和药物等获得性病因。

快速进展、意识障碍、癫痫、自主神经功能异常、睡眠和延髓症状、周围神经病、共济失调、铁代谢异常、肌酸激酶升高或棘红细胞等表现，常可缩小检查范围。对于获得性病因筛查阴性的患者，遗传检查还需覆盖常规测序不易识别的重复扩增。病因诊断率目前仍然有限，但其中包含可以治疗的疾病，也直接关系到患者及家属的遗传咨询和长期管理。

参考文献：

Cardoso F, Maia D, Maciel R, et al. Non-Huntington’s disease chorea: an expanding universe with acquired causes. Brain. 2026;149:1860-1873.

责编｜Atai

封面图来源｜视觉中国

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