PNAS | TFPI2 通过黏附和检查点调控促进 NK 细胞杀伤胶质母细胞瘤

肿瘤细胞在受到免疫细胞攻击后，并不总是走向免疫逃逸。免疫细胞释放的细胞因子、直接接触以及杀伤压力，可能诱导肿瘤细胞发生复杂的应激性改变，而这些改变又会反过来影响免疫杀伤效果。对于胶质母细胞瘤（glioblastoma, GBM）这样高度恶性的脑肿瘤而言，理解肿瘤细胞如何响应免疫攻击，是提高免疫治疗效果的重要前提。

近日，来自天津大学医学部药学院的刘子川/穆昕，联合天津大学津南医院彭守春、天津环湖医院陈步东/孙树鹏在PNAS上发表了题为TFPI2 promotes NK cell–mediated glioblastoma killing through adhesion and checkpointcontrol的研究论文。文章第一作者为天津大学药学院博士生郑东鹏。该研究围绕NK细胞与GBM细胞之间的动态互作展开，发现自然杀伤细胞（natural killer cell, NK cell）攻击可诱导GBM细胞上调表达组织因子途径抑制物2（tissue factor pathway inhibitor 2, TFPI2），而TFPI2在特定肿瘤背景下可促进NK细胞介导的GBM杀伤。

GBM 是成人最常见且恶性程度最高的原发性脑肿瘤之一，具有侵袭性强、易复发和预后差等特点。近年来，NK 细胞治疗因其不依赖抗原预先致敏和 MHC 呈递即可识别并杀伤肿瘤细胞而受到关注。然而，免疫杀伤本身是一个多因素动态博弈的复杂过程，尤其在 GBM 等实体瘤中，免疫细胞介导的抗肿瘤效应更受到微环境、浸润及肿瘤内在基因表达等多重因素影响，这使得深入阐明 NK 细胞与肿瘤细胞之间的相互作用机制显得尤为必要。

本研究首先通过 TCGA 和 CGGA 队列分析发现，活化 NK 细胞浸润较高的 GBM 患者总体生存情况相对较好。随后，研究人员结合转录组分析和单细胞数据库，筛选可能来源于肿瘤细胞、并参与 NK 细胞抗肿瘤作用的候选分子。在多个候选因子中，TFPI2 在 NK 细胞刺激后表现出较为显著且一致的上调。机制研究表明，NK 细胞刺激可激活 GBM 细胞中的 NF-κB 信号，NK 细胞攻击过程中的 IL1β 和 TNFα 参与 TFPI2 的诱导表达，其中 RELB 介导的 NF-κB 转录调控对 TFPI2 启动子活化具有重要作用。功能实验显示，TFPI2 敲低会削弱 NK 细胞对 GBM 细胞的杀伤。进一步研究发现，TFPI2 主要通过两条机制参与 NK 细胞抗肿瘤作用。一方面，TFPI2 可稳定 LGALS1，进而维持 ICAM1 表达；而ICAM1 是促进免疫细胞与靶细胞形成稳定接触的重要黏附分子，其表达有助于增强 NK 细胞与 GBM 细胞之间的相互作用。另一方面，TFPI2 可选择性抑制免疫检查点分子 SIGLEC15，从而解除其对NK 细胞杀伤活性的抑制。

在 C57BL/6 小鼠的 GL261 颅内胶质瘤模型和 NCG 小鼠的 U87MG 模型中，NK 细胞均表现出控制肿瘤进展的重要作用，且该作用依赖于 TFPI2。然而，这一机制并非在所有胶质瘤模型中普遍成立。进一步用另一种小鼠 GBM 细胞系 CT-2A 进行了验证。与 GL261 不同，CT-2A 细胞在 IL-1β 或 TNFα 刺激后未能明显上调 Tfpi2 表达；相应地，在免疫完整的小鼠颅内模型中，敲低 Tfpi2 并未显著改变 CT-2A 肿瘤的生长或生存期。流式细胞术分析还显示，CT-2A 肿瘤中 NK 细胞的基础浸润水平低于 GL261 肿瘤。这一差异提示，TFPI2 调控 NK 细胞免疫监视的作用具有肿瘤背景依赖性，可能更适用于那些保留炎症诱导 TFPI2 能力、且具有一定 NK 细胞浸润的 GBM 背景。

该研究提出了一个 NK 细胞与 GBM 细胞动态互作的机制模型：NK 细胞攻击通过 IL1β/TNFα–NF-κB 信号诱导 GBM 细胞表达 TFPI2；TFPI2 进一步通过 LGALS1–ICAM1 轴增强 NK 细胞与肿瘤细胞之间的黏附，同时通过抑制 SIGLEC15 减弱免疫检查点介导的抑制。该研究提示，肿瘤细胞对免疫攻击的应答并不一定只导致免疫逃逸，在特定背景下也可能形成促进免疫杀伤的反馈机制。

原文链接：https://pnas.org/doi/10.1073/pnas.2529973123

制版人：十一

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