高分辨率空间免疫图谱！南方医科大学珠江医院发文：乳腺癌联合免疫治疗靶点

6月24日，南方医科大学珠江医院研究团队在期刊《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》上发表了研究论文，题为“Spatial immune atlas of breast cancer brain metastasis reveals CD163+macrophage reprogramming associated with immune escape”，本研究通过空间分析显示，脑转移瘤中免疫许可性CN1微环境丧失，该区域富含记忆T细胞、B细胞和树突状细胞；同时，免疫抑制性CN9微环境在脑转移瘤中扩增。单细胞RNA测序整合分析通过更精确地注释主要的免疫和基质谱系，并确认了不同巨噬细胞亚群中CD163的表达模式，验证了上述发现。在体内脑转移模型中的功能验证进一步支持了靶向这些免疫调节通路的治疗意义。这些发现共同表明，乳腺癌适应脑部环境的关键特征是从容许性免疫微环境向抑制性免疫微环境的转变，并伴随显著的巨噬细胞重编程。这一空间解析框架为脑转移瘤对现有免疫治疗反应差提供了机制性见解，并确定了特定的抑制性配体-受体轴作为联合免疫治疗的可干预靶点。

突破血脑屏障困境：解析乳腺癌脑转移的微环境适应机制

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乳腺癌（BC）是女性中最常见的恶性肿瘤，仍是全球癌症相关死亡的主要原因之一。根据近期估计，2020年新发病例超过230万例，已超过肺癌成为最常被诊断的癌症类型。尽管在手术、放疗、全身化疗和靶向治疗方面取得了显著进展，但远处转移仍是导致乳腺癌死亡的主要原因，转移性疾病的5年生存率约为29%。在各种转移部位中，中枢神经系统（CNS）构成了一个独特且尤为致命的挑战。脑转移（BrM）发生在约10%至30%的转移性乳腺癌患者中，在人表皮生长因子受体2（HER2）阳性及三阴性亚型患者中的发生率更高，可达30%至50%。确诊脑转移后的中位总生存期（OS）通常不足一年；例如，Eichler等人报告的中位生存期为8.3个月，而其他采用立体定向放射外科或HER2靶向治疗的研究则显示生存期介于4.5至14个月之间。治疗效果受到血脑屏障、特化的神经血管单元以及大脑独特免疫微环境的限制，这些结构共同构成了肿瘤细胞的庇护所，阻碍了药物递送并限制了免疫监视。因此，了解播散性乳腺癌细胞如何适应并重塑这一微环境，是一项亟待解决的关键需求。

联合AXL抑制与CD47阻断可抑制脑转移的生长，并重塑巨噬细胞微环境

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H&E染色显示，PBS组中存在广泛的转移性病灶，且肿瘤细胞在这些病灶中的浸润十分严重。相比之下，R428组和抗CD47组中的转移灶规模较小。在联合治疗组中，肿瘤区域进一步缩小，同时病灶区域内的间质细胞和免疫细胞的浸润更为明显。

通过脑转移灶的mIHC染色进一步分析了肿瘤微环境的变化。与PBS组相比，治疗组中Pan-CK和SOX2信号强度有所下降，其中联合治疗组的下降幅度最为显著，这表明肿瘤负荷以及与干细胞相关的肿瘤特征有所减轻。同时，CD68染色结果显示，治疗后巨噬细胞的浸润程度增加，尤其是在联合治疗组中。而CD163的浓度并未随CD68的增加而上升，反而在各治疗组中都有所下降，尤其是在联合治疗组中，这说明治疗改变了巨噬细胞的组成，而并非仅仅增加了具有免疫抑制作用的巨噬细胞的数量。

在乳腺癌脑转移模型中评估治疗效果的体内研究

总体而言，在该模型中，AXL抑制与CD47阻断联合使用能够最有效地抑制脑转移瘤的生长，同时还会促进免疫细胞向肿瘤部位的浸润，并改变转移瘤内的巨噬细胞构成。

参考资料：

https://jitc.bmj.com/content/14/6/e014421

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