Science丨败血症新机制：免疫系统如何在抗菌时“误伤”肺微血管

撰文｜雪月

败血症最棘手的地方在于，它不是单纯的“感染太重”，也不是单纯的“免疫太强”，而是两者交织在一起：免疫系统必须清除病原体，但同一套防御机制也可能造成器官损伤。这一过程尚未被阐明清楚。在败血症过程中，肺微循环里的中性粒细胞、血小板和细菌如何相互作用？为什么本来用于抗菌的免疫反应，最终会导致早期死亡？

来自加拿大卡尔加里大学的Bryan G.Yipp团队在Science上发表题为Visualizing a lung neutrophil-platelet immunothrombosis cascade during sepsis in mice的文章。这项研究揭示了败血症中肺部中性粒细胞-血小板免疫血栓的形成过程，并指出LTB4是连接抗菌防御与免疫病理损伤的关键放大节点，为精准调控败血症免疫损伤提供了新的思路。

研究者采用小鼠大肠杆菌血流感染模型，并结合肺部活体显微成像，直接观察败血症发生时肺微血管内的细胞行为。肺是败血症中非常容易受损的器官，而肺毛细血管又是免疫细胞与血液中细菌相遇的重要场所。通过实时成像，作者看到一个快速发生的过程：细菌进入血液后，中性粒细胞很快聚集，血小板随之参与，二者形成能够捕获细菌的复合结构。这个结构最初具有保护意义，因为它可以把血液中的细菌“拦截”下来；但当这种聚集不断放大，就会形成免疫血栓，阻塞肺部微循环，造成血流障碍和器官损伤。

作者的第一个关键发现来自cathelicidin，也就是小鼠中的抗菌肽CRAMP。实验结果显示，野生型小鼠在感染后很早就出现严重低体温、疾病评分升高和死亡；而 Camp 缺失小鼠，也就是缺乏 cathelicidin 的小鼠，早期反而被保护了。更有意思的是，这种保护并不是因为细菌少了。相反，Camp 缺失小鼠在血液和肺组织中的细菌负荷更高。也就是说，野生型小鼠的早期死亡并非源于清菌失败，而更像是源于过强的免疫血栓反应。

随后，作者进一步证明，cathelicidin 是启动这一过程的关键。缺乏 cathelicidin 时，中性粒细胞和血小板难以形成大的聚集体；补充重组 CRAMP 后，免疫血栓形成能力恢复，早期疾病也随之加重。这说明cathelicidin既帮助免疫系统定位并捕获细菌，也推动了血小板参与的血管内聚集。它是一把双刃剑：少了它，机体抗菌能力下降；有了它，免疫血栓可能过度放大。

通过中性粒细胞 adoptive transfer 实验，作者进一步证明，来自野生型小鼠的中性粒细胞可以在 Camp 缺失受体中重新驱动血小板-中性粒细胞聚集，而 Camp 缺失中性粒细胞则不能有效完成这一过程。这表明中性粒细胞来源的cathelicidin是免疫血栓级联反应的上游开关。

作者进一步发现，野生型小鼠的免疫血栓确实能够捕获循环中的大肠杆菌；cathelicidin 也能增强血小板相关的抗菌活性，并与 formyl-peptide receptor（FPR）以及 ROS 生成有关。因此，简单阻断 cathelicidin 虽然能减少早期免疫病理损伤，却会削弱宿主防御，导致感染持续存在，最终出现延迟死亡。因此败血症治疗不能只是“压低免疫反应”，否则可能从早期免疫损伤转向后期感染失控。

通过行为组学分析，作者将活体成像中的中性粒细胞行为进行 tSNE/UMAP 分类，解析出免疫血栓从细菌定位、早期聚集、过渡状态到成熟免疫血栓的多步骤级联过程。cathelicidin 主要负责启动，让中性粒细胞靠近细菌；FPR 参与级联推进；而 LTB4 则像一个放大器，促进中性粒细胞之间的正反馈，使小的聚集结构扩大并稳定为成熟免疫血栓。

作者发现抑制 LTB4 与抑制 cathelicidin 的结果不同。Ltb4r 缺失小鼠早期疾病和死亡减少，肺微循环阻塞减轻，但细菌清除能力没有明显受损。药理学上，使用白三烯合成通路抑制剂 zileuton，也能改善早期败血症结局。这提示LTB4可能位于一个非常理想的治疗节点：它不是完全关闭抗菌反应，而是阻断免疫血栓从“有用的细菌捕获结构”向“有害的血管阻塞结构”放大的步骤。

该文章把败血症中的免疫病理从一个模糊概念，推进到可视化、可分步、可靶向的细胞级联模型。它表明宿主防御和组织损伤并不是两条完全独立的通路，而可能是同一条免疫反应在不同阶段的不同结果。真正有价值的治疗策略，也许不是简单增强或抑制免疫，而是找到那个“分叉点”：保留清除细菌的能力，同时阻断造成器官衰竭的放大环节。

原文链接：https://www.science.org/doi/10.1126/science.adv0377

制版人： 十一

学术合作组织

（*排名不分先后）

战略合作伙伴

（*排名不分先后）

转载须知

【原创文章】BioArt原创文章，欢迎个人转发分享，未经允许禁止转载，所刊登的所有作品的著作权均为BioArt所拥有。BioArt保留所有法定权利，违者必究。

BioArt

Med

Plants

人才招聘

点击主页推荐活动

关注更多最新活动！