河北
亨利福特医疗中心与密歇根州立大学健康科学团队的研究人员发现了一种机制，让某些头颈癌能躲过免疫系统，这一发现可能会改变一些最难治肿瘤的治疗思路。这项发表于《美国国家科学院院刊》的研究发现了一种让癌细胞隐身的核心蛋白质，并表明移除它后，隐藏的肿瘤就会变得容易被治疗。
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多年来，医生和研究人员已经知道，这些与人乳头瘤病毒（HPV）相关的癌症缺乏细胞用来发出危险信号的标记物，也就是MHCI分子。如果没有这些分子预警信号，免疫系统根本不会发现细胞有问题。在此之前，该领域只掌握了一些零星的线索。
由微生物学、遗传学和免疫学系教授Dohun Pyeon博士领导的团队现已证实，HPV会利用一种名为MARCHF8的蛋白质，在免疫系统识别癌细胞之前破坏这些标记物。当研究人员在实验模型中移除MARCHF8时，免疫系统立即开始清除肿瘤——就算之前标准免疫疗法已经失效，也照样能清除肿瘤。
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效果特别明显。在没有MARCHF8的情况下，CD8+ T细胞和自然杀伤细胞等免疫细胞会迅速进入肿瘤微环境，恢复原本缺失的免疫反应。
“最让人激动的是，我们的发现居然对以前没法治疗的肿瘤也有效，”Pyeon说。
“把这种新的基因方法和标准免疫药物结合起来，我们就能把通常对治疗没反应的‘冷’肿瘤变成免疫系统能占上风的‘热’肿瘤，”他说。“这说明，未来我们或许能够帮助目前没有其他办法的患者，只要阻止癌细胞销毁它的红色警示标志。”
Mohamed Khalil博士是微生物学、遗传学和免疫学系的研究助理教授，也是这篇论文的第一作者。他解释道，敲除MARCHF8不仅抑制了肿瘤生长，还增强了抗肿瘤免疫反应。
“我们发现敲除MARCHF8激活了T细胞，并增强了T细胞、自然杀伤细胞和巨噬细胞向肿瘤微环境的浸润，”Khalil说道。“我觉得靶向MARCHF8很有前景。”
为了分析免疫细胞，研究团队与亨利·福特健康系统（Henry Ford Health）的临床研究员Qing-Sheng Mi博士合作。他是密歇根州立大学皮肤科的研究副主任、皮肤生物学与免疫学中心主任，也是亨利·福特癌症研究所的免疫学项目主任。此外，米博士还是密歇根州立大学人类医学院的医学教授，并担任该项目的联合首席研究员。
通过单细胞RNA测序，Mi以前所未有的分辨率描绘了肿瘤微环境图谱。
“我们证明敲除MARCHF8会从根本上改写免疫细胞之间的交流——极大增强了CD8+ T细胞和NK细胞的细胞毒性活性，”Mi说。“这不仅揭示了该疗法有效，还精确揭示了它是怎么起作用的以及为什么。”
为未来的临床工具铺平道路
接下来，研究人员打算弄清楚一旦MHCI标志物恢复，不同的免疫细胞如何帮T细胞杀死肿瘤细胞。尤其是NK细胞，它们的作用似乎比我们之前以为的更大。
有了这个基础，该团队的目标是开发一种能阻断人体内的MARCHF8的药物。这将使医生能够将新型MARCHF8阻断疗法与现有免疫疗法结合，给那些其他治疗都无效的肿瘤患者带来一线生机。
"这样一来，结合现有的免疫疗法，就能让免疫系统重新识别并摧毁这些肿瘤，"米表示。"这样医生就能给那些现有治疗都治不了的肿瘤患者一线生机。"
更多信息： Mohamed I. Khalil 等人，《膜相关泛素连接酶MARCHF8通过降解MHC-I促进HPV阳性头颈癌的免疫逃逸》，《美国国家科学院院刊》（2026年）。DOI: 10.1073/pnas.2525730123
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