复旦大学附属中山医院葛均波教授团队STTT重磅发文：首次揭示“组胺化修饰”改善心梗后心肌纤维化的全新机制

导语近日，复旦大学附属中山医院葛均波院士、杨向东教授及王翔飞教授团队在心血管与信号传导领域期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》（STTT）上在线发表了题为“Histaminylation alters collagen matrix mechanics and attenuates cardiac fibrosis post-myocardial infarction via mechanotransduction signaling axis”的重磅原创性研究成果。

该研究首次在急性心肌梗死（AMI）后的心脏I型胶原蛋白中鉴定出一种全新的翻译后修饰（PTM）——组胺化修饰（Histaminylation）。研究团队深入解析了这种由转谷氨酰胺酶2（TGM2）介导的新型修饰如何通过竞争性抑制胶原交联、改变基质力学特性，进而抑制机械力传导通道PIEZO1/ITGB1信号轴，最终发挥减轻心肌纤维化的关键作用。该发现不仅拓宽了组胺生物学功能的传统认知，更为缺血性心脏病的治疗提供了具有广阔前景的新靶点与生物材料干预策略。

研究速览·AI生图

背景：心肌纤维化与“隐秘”的微环境重塑

纤维化是包括缺血性心脏病在内的多种心脏疾病的核心病理特征。在心脏纤维化过程中，细胞外基质（ECM）的过度沉积会导致心脏机械性变硬。这种基质硬度的增加不仅是纤维化的直接结果，更会作为一种强大的激活信号，诱导心脏成纤维细胞（CFs）向肌成纤维细胞（Myofibroblasts）转化，从而恶化心室重构。

在细胞外基质中，I型胶原蛋白是主要成分，其交联状态直接决定了基质的硬度与黏弹性。目前已知转谷氨酰胺酶2（TGM2）可催化胶原蛋白中的谷氨酰胺（Gln）与赖氨酸（Lys）残基形成不可逆的交联。然而，TGM2还介导着另一种被称为“单胺化修饰”的新型翻译后修饰，即把组胺等单胺类物质共价结合到靶蛋白的Gln残基上。过去，科学界主要关注组胺与细胞膜受体结合后的免疫调节作用，而其在心梗后是否通过共价修饰直接改变细胞外基质的物理特性，一直是一个未解之谜。

图1. 组胺化修饰在心脏I型胶原中的鉴定及机制概览

发现与突破：组胺化修饰“软化”心脏基质的精细机制

为了揭开这一谜团，葛均波院士团队开展了从体内到体外、从宏观力学到微观分子通路的全方位研究。

1. 体内确证：心梗后胶原中存在组胺化修饰

研究团队首先提取了小鼠心梗后7天的急性期心脏I型胶原蛋白，通过液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）技术，首次明确了心脏I型胶原蛋白的Gln残基上存在多个组胺化修饰位点。通过单细胞RNA测序（scRNA-seq）分析，团队发现心梗后早期（第1至7天），大量表达组氨酸脱羧酶（HDC）的中性粒细胞和巨噬细胞被招募到心脏损伤区域，成为局部产生组胺的主要细胞来源。

为了反向验证其功能，团队引入了缺乏组胺的基因敲除小鼠（Hdc-/-）。研究发现：

• 结构与力学异常：电子显微镜（TEM）显示，缺乏组胺的小鼠心肌胶原原纤维中特征性的D-周期（D-period）间隙区域显著缩短。

• 硬度显著增加：纳米压痕测试表明，Hdc-/-小鼠梗死区域的杨氏模量（Young's modulus）高达34.14 kPa，显著高于野生型（WT）小鼠的18.79 kPa。

• 交联过度与心功能恶化：绝对定量分析（AQMC）证实 Hdc-/-小鼠心脏内TGM2介导的交联产物显著增加，超声心动图显示其心功能严重受损、纤维化加剧。

图2. 组胺缺乏导致心梗后胶原异常交联与基质硬化

2. 体外重构：组胺化修饰改变胶原物理特性的直接证据

为了排除体内复杂环境的干扰，研究人员巧妙地在体外利用大鼠尾I型胶原、重组TGM2和组胺构建了交联胶原基质模型。扫描电镜（SEM）与力学测试发现：

• 经组胺化修饰的胶原（HC）呈现出更少的微细交联，且易于被胶原酶降解。

• 组胺化胶原的杨氏模量从约80 Pa显著下降至约50 Pa，其黏弹性特征也发生了明显改变。

细胞如何感知这种基质的“软化”？研究团队将原代心脏成纤维细胞接种于不同胶原基质上，并施加模拟心脏跳动的周期性机械牵张（Cyclic stretch）。

结果令人惊叹：在组胺化胶原（HC）上生长的成纤维细胞，其向肌成纤维细胞转化（FMT）的进程被强烈抑制。通过基因转录组学与实验验证，团队揭示了其中的核心通路：

• 组胺化胶原显著下调了细胞膜上机械敏感离子通道PIEZO1和胶原结合整合素ITGB1的表达。

• 活细胞钙成像（Fluo-4AM）证实，在组胺化胶原上，由PIEZO1介导的机械牵张诱发的钙离子内流被显著抑制，从而减少了黏着斑（Focal adhesion）的组装。

图3. 组胺化胶原基质下调机械敏感通路并抑制钙离子内流

临床转化：新型水凝胶局部干预前景广阔

基于以上坚实的机制研究，葛均波院士团队向临床转化迈出了关键一步。他们利用此前开发的一种可通过多巴胺交联并持续释放组胺的透明质酸水凝胶（HA-DA@histamine），对心梗模型小鼠进行了心肌内局部注射治疗。

治疗效果评价表

评价指标Hdc−/− 心梗小鼠 (对照组)局部注射 HA-DA@histamine 治疗组胶原交联丰度

显著偏高

显著降低并恢复正常组胺化水平

梗死区基质硬度

高达 32.81 kPa

显著下降至 14.76 kPa

心肌纤维化面积

大面积重度纤维化

纤维化面积大幅减少

超声心室射血分数(LVEF)

严重受损

显著改善，心衰进程延缓

研究表明，局部补充组胺能够成功恢复心肌胶原的组胺化水平，不仅系统性降低了炎症反应，还通过改变细胞外微环境的力学稳定性，成功挽救了小鼠的心功能。

图4. 组胺释放水凝胶显著减轻心梗后心肌纤维化并改善心功能

研究意义与未来展望

该研究打破了将组胺单纯视为免疫调节剂或受体配体的传统思维，确立了其作为细胞外基质物理属性调节剂的新身份。组胺化修饰并不完全阻断胶原交联（这对于组织修复是必要的），而是作为一种“温和”的调节机制，微调细胞外基质的机械特性。

未来，靶向调节心脏胶原网络的组胺化水平或研发不引发系统性全身不良反应的组胺类似物，有望成为对抗心室重构、预防心力衰竭的全新医学前沿。

参考文献

Zhu J, Sun D, Zeng G, et al. Histaminylation alters collagen matrix mechanics and attenuates cardiac fibrosis post-myocardial infarction via mechanotransduction signaling axis[J]. Signal Transduction and Targeted Therapy, 2026, 11(1): 229.