上海
撰文丨十一
下丘脑弓状核（ARC）与腹内侧核（VMH）是机体调控摄食行为与全身能量稳态的核心脑区，ARC内含AGRP促食欲神经元、POMC抑食欲神经元以及 GHRH、PNOC、TRH 等多种功能亚型神经元，同时分布特殊 β2 亚型伸长细胞；VMH 作为饱腹中枢，二者协同参与血糖、体重调控，细胞发育或功能异常是肥胖、2 型糖尿病发生的重要诱因。目前司美格鲁肽等GLP‑1类热门减重药物主要靶向下丘脑通路，但受限于动物与人种间物种差异，药物在人类下丘脑各类细胞中的具体作用机制尚不明确。
近日，丹麦哥本哈根大学Kirkeby团队在Cell Stem Cell杂志发表了题为Generation of human appetite-regulating neurons and tanycytes from pluripotent stem cells的研究论文。首次建立基于 BMP 信号时序调控的人多能干细胞（hPSC）体外诱导方案，实现人类ARC、VMH全谱系细胞定向分化，构建可响应食欲调控激素的体外模型，揭示 POMC 神经元双起源新机制，为肥胖、2 型糖尿病等代谢病研究与减重药物评价提供人类细胞平台。
研究通过调控WNT、SHH、IGFBP3 与 BMP 的给药时序，利用人多能干细胞实现ARC定向诱导，2D贴壁与3D类器官两种培养模式均可生成 AGRP、POMC、GHRH、PNOC、TRH等全部ARC特征神经元以及β2型伸长细胞；单细胞转录组证实体外细胞转录谱与人胎儿、成人下丘脑ARC高度吻合，裸鼠脑内异种移植实验进一步在体内环境验证了祖细胞稳定分化成熟的能力。
调控BMP暴露时间可实现结节下丘脑前后命运切换：长期BMP刺激诱导后结节祖细胞，分化为完整ARC细胞群；短期或撤除BMP则偏向于前结节谱系，生成以 NR5A1、SOX14为标志物的VMH神经元。基于该调控规律，研究首次证实人体存在两类来源完全不同的POMC神经元，一类为TBX3⁺NR5A2⁺的ARC抑食欲亚型，另一类是SOX14⁺NR5A1的VMH亚型，鸡胚与小鼠测序数据佐证该发育模式在脊椎动物中保守。
功能学实验表明，分化所得伸长细胞可特异性响应FGF1刺激并上调FOS、EGR1等早期应答基因；ARC神经元可合成分泌 AGRP，分泌量受饥饿素上调、LEAP2 抑制；钙成像结果显示POMC神经元与伸长细胞均可对瘦素、GLP-1产生钙信号波动。GWAS 联合分析证实体外各类细胞与肥胖、2 型糖尿病、血糖等代谢性状遗传位点高度关联，从遗传层面印证模型生理可靠性。
综上，本研究建立的人源弓状核神经元与伸长细胞体外分化体系，不仅阐明BMP时序调控下丘脑分区及POMC神经元双重起源的发育新机制，还构建了可响应瘦素、GLP‑1等食欲调控因子的人类细胞模型。该平台突破动物模型的物种局限，为肥胖、2型糖尿病发病机制探究，以及GLP‑1等减重新药的体外筛选、靶点验证提供可靠的人源实验工具，助力代谢疾病靶向药物研发。
原文链接：https://doi.org/10.1016/j.stem.2026.05.005
制版人： 十一
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