食管癌丨精准医疗，术前新辅助治疗的新突破

全文概要

新辅助化疗

1.JCOG9907研究：新辅助化疗组(顺铂联合5-氟尿嘧啶（CF）两药方案)5年总生存率高于单纯手术组。

2.JCOG1109NExT：新辅助DCF（多西他赛+顺铂+氟尿嘧啶三药方案）化疗组不论在OS还是PFS方面都优于CF两药组。对比新辅助CF化疗组和新辅助CF+RT组，两组的OS和PFS均无明显差异。

新辅助放化疗

3.CROSS研究:放化疗组患者的10年总体生存率优于手术组患者。

4.NEOCRTEC5010研究：放化疗组患者的5年总体生存率优于手术组患者。

新辅助化疗+免疫

5.Escort-Neo研究：卡瑞利珠单抗联合白蛋白紫杉醇/紫杉醇+顺铂化免组pCR率，MPR率，根治性手术率显著优于单纯化疗组。

6.KEYNOTE-585：帕博利珠单抗联合化疗组pCR率显著优于单纯化疗组，且OS有改善趋势。

7.MATTERHORN研究：度伐利尤单抗联合FLOT围手术期治疗方案相比单纯FLOT化疗，OS明显改善。

新辅助免疫+靶向

8.卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼新辅助治疗：ORR为50%，DCR为95%，中位DFS尚未达到。

9.派安普利单抗+安罗替尼新辅助治疗研究：ORR为48.0%，DCR为96.0%。MPR率为28.6%。

新辅助免疫+放化疗

10.PALACE-1研究： 帕博利珠单抗联合放化疗的pCR率可达55.6%。

11.PALACE-2研究:帕博利珠单抗联合放化疗的1年DFS为91.1%，1年OS为96.5%。

12.SCALE-1研究:特瑞普利单抗放化疗联合免疫治疗具有更高的pCR率。

13.SCIENCE 研究:信迪利单抗联合放化疗较新辅助化免治疗、单纯新辅助放化疗具有更高的pCR 率。

新辅助化疗

1、JCOG9907研究[1]：这是一项在日本开展的随机、对照、III期临床研究，比较了术后辅助化疗与术前新辅助化疗（均为顺铂联合5-氟尿嘧啶（CF）方案）治疗胸段食管局部进展期鳞状细胞癌的疗效，该研究纳入330例Ⅱ~Ⅲ期食管鳞癌患者并随机分为新辅助化疗联合手术组和手术联合辅助化疗组，结果PFS无差异（44% vs 39%，P=0.22），但新辅助化疗组OS较高（55% vs 43%，P=0.04）。作为里程碑式研究，首次证实新辅助化疗可显著改善食管鳞癌患者预后，确立了新辅助化疗在亚洲食管鳞癌治疗中的基础地位。

2、JCOG1109（NExT）研究[2]：这是一项在日本开展的随机、对照、III期临床研究，旨在探索局部晚期食管鳞癌两药化疗(CF方案)、三药化疗(DCF方案)和两药化疗+放疗(CF+RT方案)作为新辅助治疗手段的疗效。该研究的主要研究终点为OS，次要研究终点为无进展生存（PFS）。中位随访4.2年，CF、DCF和CF-RT组的中位PFS分别为2.7年、NR和5.3年，3年PFS率分别为47.7%、61.8%和58.5%。中位OS分别为4.6年、未达到(NR)和6.0年，3年OS率分别为62.6%、72.1%和68.3%（分层时序检验：CF与DCF的p=0.006，CF与CF-RT的p=0.12）。三组的pCR分别为4(2.1%)、40(19.8%)和77(38.5%)。但是DCF组在毒副作用方面比同步放化疗要高，尤其是≥3级的血液毒性高达60%。在肿瘤局部区域控制方面，DCF方案也逊色于同步放化疗,尤其是T3和上段食管癌。

JCOG1109研究表明作为局部晚期食管鳞癌的新辅助治疗方案，新辅助DCF化疗组不论在OS还是PFS方面都优于CF两药组。对比新辅助CF化疗组和新辅助CF+RT组，两组的OS和PFS均无明显差异。DCF三药化疗方案可作为一种新的食管鳞癌标准新辅助治疗方法。在2022版CSCO食管癌诊疗指南中“可切除食管癌的治疗"中“cT1b-cT2N+ or cT3-cT4a anyN（胸段食管癌）”的I级推荐增加新辅助化疗（IA类）。但是目前来看DCF新辅助化疗在中国是否能够替代同步放化疗的治疗模式仍不确定。原因一是两者之间在生存上是否有区别，尚无定论；二是DCF方案毒副作用更大，真实世界中，食管癌患者往往为高龄，患者自身进食状态、生理状态等较差，因此实际能够应用足剂量三药化疗的患者非常少，这将限制DCF方案在临床中的应用；三是从肿瘤的局部控制方面DCF方案和同步放化疗相比也更差一些。基于以上研究，局部晚期可手术或潜在可手术食管癌新辅助同步化放疗或新辅助化疗均为一线推荐，但何为最佳方式，目前尚存在争议。

新辅助放化疗

1. CROSS研究[3,4]：2012荷兰的 CROSS研究为新辅助放化疗在可手术的食管鳞癌和食管胃交界部腺癌(AEG)中的应用提供了重要的证据，该研究自2004年3月至2008年12月纳入 366 例食管癌或 AEG 患者，其中275人（75%）患有腺癌，84人（23%）患有鳞状细胞癌。178 例被随机分到术前周方案卡铂加紫杉醇化疗联合 41.4 Gy/23fx放疗组，188 例患者被随机分到单纯手术组，术前新辅助放化疗使 R0 切除率从69%提高到92%（p＜0.001），病理完全缓解率达到 29%（47/191），其中鳞癌PCR达到49%，总生存率显著提高（HR 0.657，95%CI 0.495-0.871,P=0.003）。2021年发表其10年随访数据，放化疗组患者的总体生存率优于手术组患者，10年总生存率为46% vs.23%(HR 0.70；95%CI 0.55-0.89；P= 0.004)，亚组分析鳞癌患者新辅助放化疗组和手术组的10年总生存率分别为46%和23%（p=0.007）。CROSS研究表明，相比于单纯手术，新辅助放化疗在长期生存上存在优势，而且在食管鳞癌亚组中这一优势更为明显。基于该研究新辅助放化疗也逐步成为局部晚期食管癌的标准治疗方案。

2.NEOCRTEC5010研究[5]：2018年来自中国中山大学傅剑华教授团队的一项前瞻性随机对照研究，入组从2007年到2014年，国内8家中心的451例局部晚期（cT4N0/cN1）食管鳞癌患者，随机分组224例术前放化疗组（长春瑞滨+顺铂+40Gy/20fx），单纯手术组227例。研究结果显示,与单纯手术相比，术前放化疗并手术的综合治疗模式可以有效改善患者的生存状况，显著改善中位生存时间（100.1月vs.66.5月, p=0.025）。同时，术前放化疗组的5年生存率（59.9% vs 49.1%,P=0.03）、无瘤生存（中位无瘤生存时间: 100.1月vs 41.7月，P<0.001）亦得到了明显提高，而两组围治疗期死亡率则无明显差异（2,2% vs 0.4%, p=0.212）。术前放化疗组的PCR为43.2% ，R0切除率从91.2%提高到98.4%（p=0.002）。2021年长期随访结果同样显示（中位随访时间延长至53.5个月），与单纯手术组相比，nCRT组患者取得更好的OS（HR=0.74；95%CI：0.57～0.97；P=0.03）和无病生存（disease-free survival，DFS，HR=0.60；95%CI：0.45～0.80；P＜0.001），两组患者5年生存率分别为59.9%（95%CI：52.9%～66.1%）和49.1%（95%CI：42.3%～55.6%）。因此，我国局部晚期可手术或潜在可手术食管癌新辅助同步化放疗成为标准治疗。

新辅助化疗+免疫

1.Escort-Neo研究[6]：全球首个对比新辅助免疫联合化疗与单纯化疗的全国多中心、随机、平行对照III期试验，旨在评估卡瑞利珠单抗联合化疗对比单纯化疗用于可切除局晚期食管鳞癌新辅助治疗的疗效与安全性。研究将391例患者按1:1:1随机分为三组：A组（Cam+nab-TP）为卡瑞利珠单抗联合白蛋白紫杉醇+顺铂；B组（Cam+TP）为卡瑞利珠单抗联合紫杉醇+顺铂；C组（TP）为紫杉醇+顺铂。研究结果显示，化免组显著优于单纯化疗组。

根据独立影像评估委员会（BIRC）的评估，A组的pCR率达到了28.0%，而B组和C组分别为15.4%和4.7%（A组vs. C组, P＜0.0001; B组vs. C组, P=0.0034）。在主要病理缓解（MPR）率方面，A组更是高达59.1%，优于B组的36.2%和C组的20.9%。三组根治性手术率分别为：A组86.4%、B组89.2%、C组79.8%。R0切除率分别为：A组99.1%、B组95.7%、C组92.2%。卡瑞利珠单抗联合化疗新辅助未增加手术风险，安全性可控，A、B和C组手术并发症发生率分别为34.2%、38.8%和32.0%，≥3级手术并发症发生率分别为6.1%、12.1%和6.8%。基于上述研究成果，2024版《CSCO食管癌诊疗指南》将卡瑞利珠单抗联合化疗方案作为可切除食管癌新辅助治疗的标准推荐之一。

2.KEYNOTE-585[7]：一项多国多中心、随机、双盲、Ⅲ期临床试验，旨在评估在局部晚期可切除胃癌或胃食管结合部癌患者中， 帕博利珠单抗联合围术期化疗的抗肿瘤活性。患者随机（ 1:1）分配接受新辅助帕博利珠单抗+化疗（卡培他滨+顺铂或5-FU+顺铂）或单纯化疗，并在手术后接受至多3个周期的帕博利珠单抗+化疗或单纯化疗，序贯至多11个周期的帕博利珠单抗单药或安慰剂治疗。此外，研究设置了FLOT治疗队列，该队列的化疗方案为5-FU+LV+奥沙利铂+多西他赛。主要终点是意向性治疗人群的pCR、EFS和OS。研究共纳入1007例患者，其中804例进入主要队列（402 vs. 402），203例进入FLOT队列（100 vs. 103）。

在主要队列中，联合治疗组和单纯化疗组的pCR率分别为13.4%和2.0%；对于主要队列+FLOT队列，两组的pCR率分别为14.2%和2.8%.主要队列中两组的中位EFS分别为44.4个月和25.7个月（HR=0.81；95%CI：0.67-0.98），主要队列+FLOT队列中，两组的中位EFS分别为47.0个月和26.9个月（HR=0.80；95%CI：0.67-0.95）.针对主要队列的OS分析显示，联合治疗组和单纯化疗组的中位OS分别为71.8个月和55.7个月（HR=0.86；95%CI：0.71-1.06）；主要队列+FLOT队列中，两组的中位OS分别为NR和55.7个月（HR=0.86；95%CI：0.71-1.03）患者的OS存在获益趋势。

安全性分析显示，主要队列中，两组任意级别治疗相关不良事件（TRAE）的发生率分别为95%和96%，3-4级TRAE的发生率分别为64%和63%，两组各有4例和2例患者发生5级TRAE，最常见（＞10%）的TRAE。

3.MATTERHORN研究[8]：是一项全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期临床研究，旨在评估度伐利尤单抗联合FLOT方案（5-FU、亚叶酸、奥沙利铂、多西他赛）在局部晚期可切除胃癌和胃食管交界处癌（GC/GEJC）患者中的有效性和安全性。研究共纳入了 948 名可切除（II-IVA期）的GC/GEJC患者 。这些患者被 1:1 随机分配，分别接受围手术期度伐利尤单抗+FLOT方案或安慰剂+FLOT方案治疗。

研究结果显示，与安慰剂+FLOT 相比，度伐利尤单抗+FLOT 显著降低了 22% 的死亡风险（HR=0.78, p=0.021），3 年 OS 率分别为 68.6% 和 61.9%。主要终点无事件生存期（EFS）同样显著改善（HR=0.71, p<0.001）。病理完全缓解（pCR）率由对照组的 7% 提升至 19%（OR=3.08）。达到 pCR 者 EFS 获益尤为突出（HR=0.29）。无论 PD-L1 表达水平、淋巴结状态或病理缓解深度如何，EFS 均显示一致获益；但探索性分析中女性、弥漫型及淋巴结阴性患者获益不显著。安全性方面，两组 ≥3 级不良事件发生率相似（72% vs 71%），免疫相关不良事件可控。这些结果强力支持围手术期度伐利尤单抗联合FLOT方案成为可切除GC/GEJC患者的新全球治疗标准。

新辅助免疫+靶向

1.卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼新辅助治疗：郑州大学一附院开展的一项前瞻性、单臂、Ⅱ期临床研究，纳入CT2-4AN0-3M0期可切除的食管鳞癌患者，接受2个周期卡瑞利珠单抗和阿帕替尼治疗，新辅助治疗后4-6周内行手术。结果显示，共24例患者入组，21例患者完成新辅助治疗，ORR为50%，DCR为95%，19例患者完成手术，R0切除率100%，3例患者达到PCR，8例患者达到MPR，13例患者达到TNM降期，中位随访为11.9个月，中位DFS尚未达到。在24名患者中，任何级别和≥3级AE发生率分别为87.5%和8.3%。

2.派安普利单抗+安罗替尼新辅助治疗研究[9]：四川大学华西医院丁振宇教授开展的一项前瞻性、单臂、Ⅱ期临床研究，纳入可切除的局部晚期食管鳞癌（临床Ⅲ-ⅣA期）且不适合新辅助放化疗的患者，患者接受两个周期的新辅助治疗，即安罗替尼联合派安普利单抗，新辅助治疗后6-8周内行根治性手术手术。共入组25例患者，ORR和DCR分别为48.0%和96.0%。其中，21例患者接受了食管癌切除术，R0切除率为90.5%（19/21），pCR率为19.0%（4/21），主要病理缓解（MPR）率为28.6%（6/21）。最常见的治疗相关不良事件（TRAEs，发生率≥10%）包括高血压（28.0%）、手足综合征（20%）、疲劳（20%）、腹痛（12%）和牙痛（12%）。12.0%的患者（3/25）观察到3-4级TRAEs，未报告5级TRAEs。总体安全性良好。

新辅助免疫+放化疗

1、PALACE-1研究[10]：2020年来自中国的单中心，前瞻性，单臂研究。评估帕博利珠单抗联合放化疗（PPCT）治疗进展期ESCC的安全性和有效性。最终20名患者入组，治疗方案为：在第1、22天使用帕博利珠单抗，同时联合卡铂、紫杉醇化疗及放疗，完成治疗后6周内进行手术。研究成果表明，在18位接受手术的患者中，病理完全缓解率（pCR）达到了55.6% (10/18)，这与既往标准方案的pCR率（如NEOCRTEC5010研究的43.2%）相比，显示了潜力的提升。原发灶MPR率为89%。安全性方面，绝大多数患者（95%）完成了术前治疗，90%的患者顺利接受了手术，表明该方案具有可行性。治疗相关的不良反应（如白细胞减少）常见，但未出现导致手术延迟的严重并发症，安全性可控 。但是PALACE-1研究的样本量较小，仍需扩大样本量来进一步证实新辅助同步放化疗联合免疫的疗效和安全性。

2、PALACE-2研究[11]：这是首项大规模、多中心、1/2期试验，报告了新辅助同步放化免治疗局部晚期可切除ESCC的短期结果。共纳入143例组织学确诊的局部晚期、可手术切除的ESCC患者，接受帕博利珠单抗联合放化疗(紫杉醇/卡铂或白蛋白结合型紫杉醇/卡铂)后4-6周行食管切除术，140例接受了新辅助治疗，125例接受了手术，主要终点为pCR为43.2%，新辅助治疗期间的≥3级AE为75.7%，中位随访17.4个月，1年DFS为91.1%，1年OS为96.5%。虽然短期疗效并不优于新辅助放化疗，但新辅助同步放化免显示了可接受的安全性和相当的一年生存率。

3、SCALE-1研究[12]：一项前瞻性单中心单臂Ib期临床研究，探究局部晚期可切除ESCC患者接受短程新辅助放化疗（放疗总剂量为30Gy/12fx）联合特瑞普利单抗的安全性和有效性，共纳入23例食管鳞癌、临床分期cT3-4a N0/cT1-4aN+M0的患者，结果显示安全性良好，20例患者接受手术，达到PCR患者11例（55%），达到MPR患者16例（80%），该研究表明，局部晚期ESCC患者中，短程nCRT联合特瑞普利单抗具有较好的应用前景，值得进一步探索。目前结果显示，新辅助放化疗联合免疫治疗具有更高的PCR率，但这些研究多数为I-II期临床研究且样本量较少，未来需要大规模III期临床研究进一步验证。除此之外，JCOG1109 NExT研究结果显示nCRT虽然能够提高pCR率，但是并未延长生存时间，因此，新辅助免疫联合放化疗所带来的高pCR率能否转化为生存获益仍有待进一步研究。

4、SCIENCE研究[13]：是一项大规模、全国多中心、随机对照 III 期临床试验，主要探讨新辅助化免治疗、新辅助放化免治疗以及单纯新辅助放化疗在局部晚期可切除 ESCC 中的疗效和安全性。共纳入 146 例患者，按 1:1:1 的比例随机分为三组：A 组（n=46）接受信迪利单抗联合新辅助化疗（白蛋白结合型紫杉醇 + 卡铂）；B 组（n=45）接受信迪利单抗联合同步放化疗（白蛋白结合型紫杉醇 + 卡铂 + 放疗，IMRT/IGRT 总计 41.4 Gy）；C 组（n=55）接受同步放化疗新辅助治疗。计划在新辅助治疗结束后 4~6 周进行手术，同步放化疗的患者一般在 6～8 周进行手术。所有患者均完成了新辅助治疗并接受了手术切除，R0 切除率达到 100%。各组之间的 pCR 率存在显着差异，A 组的 pCR 率为 13%，B 组为 60%，C 组为 47.3%。与 A 组相比，B 组和 C 组的 pCR 率均显着更高，B 组 vs A 组的差异为 47%（95% CI，27.8–62.2；OR = 10；95% CI，3.7–30.8；P < 0.0001），C 组 vs A 组的差异为 34.2%（95% CI，16.4–49.1；OR = 6；95% CI，2.3–17.8；P = 0.0005）。未报告围手术期死亡。

A 组、B 组和C 组分别有50%、86.7% 和85.5% 的患者观察到任何级别的治疗期间出现的不良事件 (TEAE)。此外，新辅助治疗期间3 级或更高级别 TEAE 的发生率在 A 组、B 组和C 组中分别为 8.7%、31.1% 和36.4%。放化免新辅助治疗安全性与同步放化疗相似，未增加新的毒性，且提高了疗效，有望成为新的治疗选择。其成果已被2025年版《中国食管癌放射治疗指南》采纳，确立了其临床价值。

参考文献

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