上海
第四军医大学张大伟教授与中山大学附属第三医院团队共同合作开发了一种自组装的混合水凝胶，通过重新调控基质血管成分来治疗骨关节炎。
骨关节炎（OA）作为一种退行性关节疾病，主要以进行性软骨降解为特征，而软骨自身修复能力极为有限。基质血管组分（SVF）移植虽在关节组织再生中展现出潜力，但OA的炎性微环境会损害SVF的干性，导致其增殖能力下降、分化偏向成脂、抗凋亡能力减弱，从而严重限制治疗效果。传统水凝胶支架虽能提供物理支撑，但缺乏主动调控干细胞命运的能力，难以有效逆转病理微环境对SVF功能的不利影响。因此，开发一种能够主动重编程SVF、增强其干性并定向诱导成软骨/成骨分化的智能生物材料具有重要临床意义。
在本文中，研究者们设计了一种由透明质酸-多巴胺共轭物（HADA）和成纤维细胞生长因子2（FGF2）模拟肽修饰的自组装肽RADA16-I（HRY）通过共价交联和动态物理相互作用构建的双交联杂化水凝胶（HADA@HRY）。该水凝胶具备可注射性、自愈合性和组织粘附性，能在关节腔微环境中持续滞留长达21天。机制上，HADA@HRY通过激活FOXM1介导的表观遗传重编程，增强SVF细胞的DNA修复能力和基因组稳定性，同时转录上调干细胞多能性相关转录因子（Oct4、Nanog、Klf4）的染色质可及性和表达，促进细胞周期从G1向S期高效推进，并抑制凋亡通路。关键的谱系示踪结果显示，该水凝胶可将SVF中具有高干性的Ube2c⁺ ADSC亚群比例提升38.2%，同时降低低干性的Mgp⁺ ADSC比例，并显著增强成软骨和成骨分化潜能（COL2A1、SOX9上调），抑制成脂分化。最终，在大鼠前交叉韧带横断（ACLT）OA模型中，关节腔注射SVF+HADA@HRY复合物在术后90天评估显示：骨体积分数（BV/TV）提升56.75%，骨赘体积减少47%，OARSI评分降低60%，同时关节软骨中COL2A1表达增强588%，MMP-13表达降低54%。单细胞转录组分析证实HADA@HRY将Ube2c⁺ ADSCs（干性群体）比例从对照组的23.1%提升至61.3%，并促进其向成软骨/成骨命运定向分化，从而有效逆转了OA的软骨退变进程。
本研究首次将FGF2模拟肽功能化的自组装肽水凝胶与SVF联合应用，通过FOXM1介导的表观遗传重编程策略增强SVF干性，为干细胞再生医学提供了一种不依赖外源生长因子的通用性SVF功能强化平台。
https://doi.org/10.1002/advs.202517297
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