Cell | 魏文胜团队开发新一代RNA编辑技术LEAPER 3.0

2026年6月10日，Cell在线发表了北京大学/昌平实验室魏文胜团队题为RNA structure programs endogenous ADAR for precise and efficient editing的研究论文。研究首次系统揭示了内源RNA编辑酶ADAR识别双链RNA的关键结构规律，并据此开发出新一代RNA编辑技术LEAPER 3.0，显著提升RNA编辑效率、精准性和适用范围。该研究建立了基于结构机制指导的RNA编辑器理性设计框架，推动内源RNA编辑技术从经验优化迈向机制驱动的设计新时代。

从LEAPER到LEAPER 3.0：持续升级的原创RNA编辑技术

RNA编辑是近年来迅速发展的基因编辑技术。与直接改变基因组DNA不同，RNA编辑仅在转录本层面修饰遗传信息，不会对基因组产生永久性改变，因此具有更好的安全性和可控性。2019年，魏文胜团队在Nature Biotechnology首次报道LEAPER（Leveraging Endogenous ADAR for Programmable Editing on RNA）技术。该技术实现了RNA编辑策略的重要创新：仅需一条工程化设计的ADAR招募RNA（ADAR-recruiting RNA，arRNA），即可调用细胞内天然存在的RNA编辑酶实现精准RNA编辑。这一创新开创了利用人体内源机制进行RNA编辑的新方向。相比依赖CRISPR-Cas系统的编辑技术，LEAPER无需表达外源蛋白，具有递送负担小、免疫原性低和安全性高等天然优势。2022年，团队进一步开发升级版LEAPER 2.0，通过构建环形ADAR招募RNA（circ-arRNA），显著提高RNA稳定性、编辑效率和作用持续时间，并开发了旁位编辑的定点消除策略（Nature Biotechnology，2022）。

然而，RNA编辑领域仍面临多个关键瓶颈。首先，由于ADAR内在的靶点基序偏好性，大量内源疾病相关位点编辑效率仍然较低；其次，靶点邻近位点的旁位编辑难以避免；此外，长期以来缺乏对ADAR与RNA相互作用机制的深入理解，使RNA编辑器设计更多依赖经验优化而非理性设计。这些瓶颈极大制约了RNA编辑技术的进一步发展与临床转化应用。

AlphaFold 3助力解析ADAR-RNA相互作用机制

对于依赖外源编辑酶的系统，上述问题通常可以通过蛋白质工程改造来解决。然而LEAPER利用人体内源ADAR蛋白发挥作用，无法直接对编辑酶进行工程化改造，因此必须从RNA设计层面寻找突破口。近年来，人工智能驱动的结构预测技术取得革命性进展，特别是AlphaFold 3实现了蛋白质、DNA、RNA以及多分子复合物结构的高精度预测，为解析复杂生物体系提供了新的工具。研究团队利用AlphaFold 3预测并构建了ADAR1和ADAR2与双链RNA复合物的高可信度结构模型，并结合系统生化实验和高通量筛选，对ADAR识别RNA的关键规律进行了全面解析。

研究发现，ADAR与双链RNA的相互作用并不局限于既往已知的催化中心和RNA结合界面，在其覆盖的RNA区域内还存在一段此前未被充分认识、能够显著影响编辑活性的功能区段。进一步分析显示，通过在双链RNA中特定位置引入“凸起（bulge）”结构，可以显著改变ADAR与RNA的相互作用方式。这一发现为RNA编辑器优化提供了新的设计维度。

通过人工设计 RNA 二级结构，实现对 ADAR 编辑行为的可控干预

研究团队系统评估了不同位置、不同大小和不同类型凸起结构对ADAR活性的影响。结果显示，在特定区域引入合理设计的凸起结构能够显著增强ADAR对目标位点的识别和催化能力，大幅提高传统难编辑位点的编辑效率。同时，特定位置的凸起结构可大范围抑制旁位编辑，并对邻近位点实现精细调控，大幅提升编辑精准性。研究进一步发现，ADAR1和ADAR2对凸起结构存在明显差异化偏好。同步引入优化的双侧凸起结构，可在不同ADAR表达背景下，稳定实现编辑效果的显著提升。基于这一设计理念，研究团队开发出新一代ADAR招募RNA-arRNAβ，并据此构建了LEAPER 3.0技术平台。

如果将LEAPER中的arRNA比作一根可与目标RNA精准配对的绳索，通过招募内源ADAR实现编辑；LEAPER 2.0则将这根绳索首尾闭合形成环状结构，从而显著提高稳定性和作用持续时间；而LEAPER 3.0则进一步在环形骨架上引入可编程“绳结”，通过调控RNA空间构象精确约束ADAR的作用范围，既能激活以往难以编辑的靶点，又能有效抑制非目标位点编辑。

拓展RNA编辑应用边界

研究团队在多个疾病相关模型中验证了LEAPER 3.0的性能。在杜氏肌营养不良症（DMD）（）、Usher综合征以及α-1抗胰蛋白酶缺乏症（AATD）等遗传疾病模型中，LEAPER 3.0均表现出显著优于前代技术的编辑效果。尤其是在需要单碱基分辨率精准编辑的AATD（PiZZ）致病位点上，LEAPER 3.0成功实现约40%的持续性精准氨基酸序列修复，并显著改善疾病相关肝脏病理表型，为许多此前难以治疗的遗传病突变提供了新的解决方案。这些结果表明，RNA结构不仅是ADAR作用的底物，更可以作为主动调控编辑行为的重要工程化元件。

建立内源RNA编辑器理性设计新范式

长期以来，RNA编辑工具开发主要依赖高通量筛选和经验积累，缺乏明确的设计原则。本研究首次从结构机制层面系统解析ADAR与RNA相互作用规律，建立了指导RNA编辑器设计的理论框架。通过结构设计而非蛋白改造实现编辑效率提升和精准度优化，为内源RNA编辑技术的发展提供了新的思路。与依赖外源编辑蛋白的技术路线相比，LEAPER代表了一种充分利用人体自身分子机制的编辑策略。其无需递送编辑酶的特点，不仅降低了临床转化难度，也有望减少免疫原性和长期安全性风险。值得注意的是，与许多通过蛋白工程改造编辑酶提升性能的技术路线不同，LEAPER 3.0完全通过RNA结构设计实现编辑能力优化，进一步凸显了内源RNA编辑技术“以RNA设计驱动编辑”的独特优势。随着人工智能与生命科学的深度融合，本研究展示了结构预测驱动生物技术创新的巨大潜力，也证明了AI不仅能够解释生命过程，更能够指导新一代生物技术工具的设计与优化。未来，LEAPER 3.0有望拓展至更多遗传病、神经系统疾病及代谢性疾病治疗领域，为精准RNA编辑技术的临床转化和产业化发展奠定重要基础，也为利用人工智能驱动生物技术创新提供了新的范例。

图列说明：LEAPER 3.0双凸起设计实现高效且精准的A-to-I RNA编辑。传统内源ADAR介导的RNA编辑面临两大核心瓶颈：ADAR的序列偏好性导致GA、AA等难编辑位点效率低下；靶点的邻近旁位编辑难以消除，影响编辑精度。LEAPER 3.0通过工程化ADAR招募RNA（arRNAβ）的双凸起设计同时攻克这两个难题：外部凸起重塑ADAR的序列偏好，大幅提升传统难编辑位点的编辑效率；内部凸起则精准限定ADAR的催化范围，有效消除旁位编辑，实现单碱基精度的A-to-I编辑。

本研究通讯作者为北京大学/昌平实验室魏文胜教授，共同第一作者包括宋德力博士、刘歌行（博士研究生）、张巍博士、任纪武（博士研究生）、靳宣宣博士、孙洋龙（博士研究生）、易泽轩博士。

原文链接：https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(26)00514-3

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