上海
2026年6月10日，上海科技大学生命科学与技术学院 的仓勇课题组 与其衍生 企业 达歌生物合作，在 Nature 上 发表了题为 Molecular Glue Degraders of HuR Suppress BRAF-Mutant Colorectal Cancer 的 研究论文 。 该研究首次报道了靶向RNA结合蛋白HuR的新型分子胶降解剂，成功突破HuR“不可成药”的瓶颈；同时发现BRAF突变可作为HuR分子胶降解剂治疗肿瘤的生物标志物，并阐明了HuR直接调控癌基因BRAF的分子机制，为复发难治型BRAF突变结直肠癌开辟了全新的精准治疗策略（见示意图 1 ） 。
图 1 分子胶 降解剂 诱导 泛素连接酶 CRBN 招募 并 降解 HuR ， 调控 BRAF RNA 剪接 的结构模式图。
结直肠癌是全球癌症相关死亡的第二大原因。据国家癌症中心 2022 年统计，我国结直肠癌新发病例达 51.71 万例，死亡病例约 24 万例。 临床数据显示，约 10% 的结直肠癌患者携带 BRAF 功能获得性突变，其中 BRAF V600E 突变占 80%–90% 。该突变亚型患者整体预后较差，临床缺乏有效的治疗手段。以恩考芬尼为代表的 BRAF 抑制剂易 使丝裂原活化蛋白激酶（ Mitogen-Activated Protein Kinase ，MAPK）信号通路 负反馈 激活 ， 导致 肿瘤耐药 与 治疗失败。 尽管 BRAF 与 表皮生长因子受体 （ EGFR ） 联合抑制方案已获批临床应用，但患者生存获益提升有限， 耐药与复发问题依然突出 。因此，发掘能够克服耐药的新型治疗靶点具有重要的临床价值。
HuR 是一类 RNA 结合蛋白，通过转录后调控方式促进肿瘤细胞增殖、侵袭 及 耐药。 尽管 临床前研究 曾 尝试采用小分子靶向结合、 RNA 干扰等手段抑制 HuR 功能，但始终未能在药物研发层面取得突破。分子胶降解剂作为新兴的靶向蛋白降解技术，可 介 导 E3 泛素连接酶 与靶蛋白相互作用，诱导靶蛋白 经泛素 - 蛋白酶 体途径 降解，为抗肿瘤新药研发及临床治疗提供了全新策略。
仓勇 教授 研究团队与达歌生物合作， 依托 达歌生物 的分子胶降解剂筛选平台，成功 发现 靶向 HuR 的新型分子胶降解剂。本研究首次证实， HuR 蛋白缺失可引发 BRAF p re-mRNA 可变剪接异常，进而下调 BRAF 蛋白水平。 与此同时， HuR 降解剂 还可 降低 EGFR 的表达，阻断 MAPK 信号通路的 重新 激活，从而有效克服 BRAF 抑制剂 引发 的获得性耐药。无偏 CRISPR 文库筛选 进一步 发现， HuR 降解剂与 EGFR ， BRAF 或 MEK 抑制剂联合使用具有显著协同效应。在患者来源的 肿瘤 异种移植（ Patient-Derived Xenograft ， PDX ）模型中，该联合疗法显著抑制了 BRAF 突变结直肠癌的进展，为难治 复发 型患者提供了全新的治疗策略 （机制见 示意图 2 ） 。
图 2 HuR 分子胶降解剂调控 BRAF 可变剪接 从而 下调 BRA F 蛋白，并与 BRAF 、 EGFR 或者 MEK 抑制剂 协同作用的机制示意图
基于上述研究成果，达歌生物开发出 全球首 款靶向 HuR 的 分子 胶药物 DEG6498 。该化合物的新药临床试验申请已先后获得美国 FDA 和中国 NMPA 批准（受理号： IND174949 ； CXHL2500454 ）。目前正在开展的临床 I 期 试验 （ ClinicalTrials.gov NCT07244835 ） 将评估其在 实体瘤包括 BRAF 突变结直肠癌患者中的安全性与初步疗效。
上海科技大学生命学院 2023 级博士研究生 逯 小翠、 2022 级博士研究生王秀云，达歌 生物 杨 正、 上 海科技大学生命学院 2024 级博士研究生王旭升 为论文的共同第一作者。上海科技大学 常任教授 / 达歌生物联合创始人 兼首席科学家 仓勇 、 达歌生物 粟鹤秀 、 窦好 为论文的共同通讯作者。
https://www.nature.com/articles/s41586-026-10613-5
制版人： 十一
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