KRAS G12D突变肺癌新疗法！RNK08954临床数据出炉，疗效亮眼

KRAS突变素有肿瘤领域“不可成药”靶点之称，其中KRASG12D是实体瘤中最常见的突变亚型，在胰腺癌、非小细胞肺癌、结直肠癌等高发肿瘤中频发，临床上长期缺乏针对性治疗药物，存在巨大未被满足的医疗需求。

RNK08954 是一种具有独特药代动力学特性的新型高选择性口服 KRAS G12D 小分子抑制剂，通过直接结合KRAS G12D蛋白的Switch II口袋，精准阻断其下游致癌信号通路。2026ASCO会议，浙江省肿瘤医院宋正波教授口头报道了RNK08954治疗KRAS G12D突变非小细胞肺癌的 I 期临床研究中期分析的主要结果，疗效惊艳。

浙江省肿瘤医院宋正波教授汇报

核心研究要点

• RNK08954 是强效、高选择性口服 KRAS G12D抑制剂

• RNK08954 耐受性良好，不良反应可控

• 1200mg 每日1次 给药剂量被选定为Ⅱ期临床试验推荐剂量（RP2D）

• 在既往经治的KRAS G12D突变非小细胞肺癌患者中，该推荐剂量展现出可观的抗肿瘤活性

研究背景

• KRAS G12D突变约占全部KRAS突变的29%，在非小细胞肺癌病例中发生率为 4.9%。截至目前，尚无针对KRAS G12D靶点的靶向药物获批上市。

• RNK08954为高选择性口服KRAS G12D抑制剂，具备独特药代动力学特征，且临床前研究药效优异；该药在非小细胞肺癌、胰腺导管腺癌受试者中均展现出临床抗肿瘤活性，初步数据令人振奋。

本研究为RNK08954首个人体Ⅰ期剂量爬坡+队列扩展临床试验，入组受试者均为既往接受过系统治疗的KRAS G12D突变实体瘤患者：

Ⅰa期（剂量爬坡阶段）：入组42例受试者，给药剂量200-1200mg

Ⅰb期（适应症扩展阶段）：计划入组198-204例受试者，队列A纳入胰腺导管腺癌（PDAC）、队列B纳入非小细胞肺癌（NSCLC）；队列C：其他实体瘤。

• 主要研究终点：安全性与耐受性、最大耐受剂量/推荐给药剂量/Ⅱ期推荐剂量（MTD/RDE/RP2D）、客观缓解率（ORR）等。

• 所有KRAS G12D突变经治NSCLC患者（N=55）：中位年龄65 岁，男性占比65.5%，近半数有吸烟史，绝大多数患者PS评分为 1分；过半病例合并骨转移，少数伴脑、肝转移；63.6%接受过1线抗肿瘤治疗、36.4%接受过≥2线治疗，绝大部分既往用过铂类化疗与免疫检查点抑制剂。

• 1200mg 每日给药亚组（N=30）：基线人口学、转移情况和既往用药分布与整体人群基本相近，该亚组全部患者均既往接受过铂类药物治疗。

稳态药代动力学：药物暴露量与给药剂量近似成正比例关系

安全性优异，耐受性良好：研究中无剂量限制性毒性发生，所有治疗相关不良事件以胃肠道反应（腹泻、呕吐、恶心）为主，且多为1-2级，3级及以上不良事件发生率仅23.8%，仅少数患者因不良事件进行剂量调整，药物整体耐受性优异。

临床疗效

• 400-1200mg 每日1次剂量组（N=47）：ORR=42.6%，DCR=95.7%

• 1200mg 每日1次、仅接受1线既往治疗亚组（N=20）：ORR=45%，DCR=95%

• 1200mg 每日1次、既往未使用紫杉类亚组（N=18）：ORR=50%，DCR=94.4%

1200mg qd剂量组的PFS数据尚不成熟，截至分析时大部分患者被删失。另外，观察到的肿瘤缩小及持续的疾病控制支持继续进行随访，以更好地明确目标剂量的疗效持久性。

低剂量合并组（400-1000mg qd）中位PFS 7.6个月（95%CI：2.8-NR）。

RNK08954 可快速实现分子水平缓解

基线外周血循环肿瘤 DNA（ctDNA）可检出KRAS G12D变异等位基因频率（VAF）的可评估患者共 18 例：

• KRAS G12D突变丰度下降≥50%：15例（83.3%）

• KRAS G12D突变丰度完全清除：8例（44.4%）

研究结论

• 综合抗肿瘤活性、安全性、药代动力学三项数据，1200mg 每日一次确定为Ⅱ期临床试验推荐给药剂量（RP2D）。

• RNK08954在多线经治KRAS G12D突变非小细胞肺癌患者中，展现具备临床意义的抗肿瘤疗效。

• 本品整体安全谱可控，现阶段未发现新增安全性风险，支撑后续临床开发持续推进。

• 本临床试验仍在进行中，持续收集推荐剂量下疗效持续时间、无进展生存期、安全性及整体临床获益相关数据。

• 现阶段同步开展RNK08954联合其他靶向药物/化疗的临床试验，探索用于非小细胞肺癌及其他实体瘤适应症。

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