Cell Rep | 分手后总念前任的好？韩国脑研究院揭示外侧缰核5-HT₄受体可逆转急性隔离引发的社交偏好改变

你是否有过这种体验：独自出差几天后回到酒店，宁可找老朋友打电话叙叙旧，也懒得去认识新朋友；或者，在家宅了一整天后，晚上朋友约局，你更想约那个最熟的饭搭子，而不是去一个全是陌生人的聚会。

越孤独越恋旧似乎成为一种常见的心理现象。但韩国脑科学研究院的一项最新研究发现，这不仅是心理安慰，更是大脑神经通路的改变。

2026年5月9日，韩国脑科学研究院Jeongyeon Kim教授团队（联合江原国立大学Sehyun Chae教授团队）在《Cell Reports》上发表研究《Lateral habenula 5-HT4 receptor signaling restores social novelty preference after acute isolation》。

研究发现 24 小时急性社会隔离会使小鼠外侧缰核（LHb）神经元中 5 - 羟色胺 4 受体（5-HT₄R）特异性上调，破坏该脑区长时程抑制（LTD）并导致神经元过度兴奋，引发 “偏爱熟悉同伴、回避陌生同类” 的社交偏好偏移；药理学激活 5-HT₄R 可同时逆转突触可塑性异常和社交行为改变，揭示了急性社交应激下社会价值调控的全新机制。

急性隔离特异性上调外侧缰核 5-HT₄R 表达

术语解读：

外侧缰核（LHb）：大脑中负责编码负面情绪、调控社交决策的核心枢纽，当预期奖赏缺失或遭遇厌恶刺激时被激活。

5-HT₄R：5-羟色胺4受体，一种G蛋白偶联受体，参与学习记忆和情绪调节。

首先，研究人员构建了24小时急性社会隔离小鼠模型（单只独居，SH），与群居对照组(GH)对比，取外侧缰核（LHb） 组织进行转录组分析。

结果显示，共有 640 个差异表达基因，其中突触信号、血清素能突触通路显著富集，5-HT₄R 的上调幅度最为突出。且5-HT₄R 仅在 LHb 的 NeuN⁺神经元中上调 2.5 倍以上，与隔离激活的 cFos⁺神经元高度共定位，而内侧缰核（MHb）无明显变化。同时，隔离导致 LHb 内 5-HT水平显著下降，提示受体上调是大脑对神经递质减少的代偿反应。

社交隔离小鼠外侧缰核区域 5-HT4 受体表达上调

5-HT₄R 激活逆转隔离导致的突触可塑性异常

术语解读：

长时程抑制（LTD）：突触传递强度的长期减弱，是学习记忆和行为可塑性的基础。

长时程增强（LTP）：突触传递强度的长期增强，与LTD共同维持突触稳态。

通过细胞外场电位记录检测 LHb 的突触功能，发现群居小鼠经低频刺激可诱导出正常的 LTD，而独居小鼠的 LTD 完全受损，且长时程增强（LTP）被异常易化。

使用 5-HT₄R 选择性激动剂 zacopride 和 BIMU-8 处理后，独居小鼠的 LTD 得到完全恢复。进一步通过全细胞膜片钳记录发现，隔离导致 LHb 神经元静息膜电位去极化、最大放电频率升高、基强度降低，呈现过度兴奋状态；而 BIMU-8 可选择性抑制这种异常兴奋，将神经元放电特性恢复至正常水平。

因此，5-HT₄R 通过调节突触可塑性的诱导阈值，重置了 LHb 的神经功能状态。

激活5-HT4 受体可通过调节阈下电位调控突触可塑性

5-HT₄R 介导隔离诱导的社交偏好偏移

研究人员采用改良三箱社交偏好测试，让小鼠同时面对熟悉同笼同伴和陌生同类。

结果显示，群居小鼠更倾向于与陌生同类互动，而独居小鼠则显著偏爱熟悉同伴。后续实验排除了社交识别记忆和物体识别记忆受损的可能，证实这是大脑对社交刺激的价值赋值向熟悉个体偏移的结果。

通过脑内埋管给药将 BIMU-8 定向注射到 LHb 后，独居小鼠的社交偏好完全逆转，重新表现出对陌生同类的兴趣；反之，抑制群居小鼠 LHb 的 5-HT₄R，则会模拟出隔离后的 “熟人偏好” 行为。

因此，5-HT₄R介导了隔离诱导的社交偏好偏移，激活可逆转，抑制可模拟。

激活外侧缰核5-HT4 受体对社交行为的调控作用

一张图看懂：大脑如何让你越孤独越念旧？

状态

大脑变化

行为表现

正常状态

LHb内5-HT₄受体正常水平 → 突触可塑性正常、LTD正常 → 神经元兴奋性正常

喜欢新鲜事物，愿意认识新朋友

急性隔离后

LHb内5-HT₄受体显著上调 → 突触可塑性受损、LTD消失 → 神经元过度兴奋

偏爱熟悉同伴，回避陌生同类，越孤独越念旧

药理学干预

向LHb注射5-HT₄受体激动剂 → 逆转突触可塑性异常 → 降低神经元兴奋性

社交行为恢复正常

小编寄语：

这项研究为恋旧这一心理现象找到了分子层面的实证。急性隔离会上调5-HT₄受体，打乱突触可塑性的平衡，让神经元变得过度兴奋，最终把我们推向“熟悉即安全”的行为模式。换句话说，孤独时想念老朋友，可能是大脑在帮你寻找一种确定的情感锚点。

5-HT₄受体激动剂已经在临床上用于治疗胃肠动力障碍，未来如果能在人体中验证其抗孤独效应，或许可以为抑郁症、社交焦虑症、自闭症谱系障碍等伴有社交退缩症状的疾病，提供一个全新的“社交重启”方案。

https://doi.org/10.1016/j.celrep.2026.117458

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