Cell Metab专题丨多维度认识线粒体

撰文丨李淡宁

线粒体是能量加工场所，三羧酸循环（TCA cycle），ATP合成及电子传递链都在这里进行。除此之外，近期的大量科学文献报道表明，线粒体具有更多人们未知晓的特性，如：1）线粒体可在细胞间进行转移，线粒体转移在生理与病理条件下对生命利弊各有不同，生理条件下线粒体转移是拯救者的角色，而病理条件下，线粒体转移则是癌症的帮凶，损害生命体健康；2）线粒体具有明显异质性，即便同一个细胞中的线粒体也存在大小差异、分裂/融合动态、嵴密度以及膜电位的不同，而且均已被证明会调控线粒体的生物能量学功能；3）线粒体参与细胞凋亡，癌细胞通过抑制线粒体调控细胞凋亡的机制进行免疫逃逸。然而，关于线粒体更多的未知面，需要来自不同领域的科学家进行思维碰撞与交流，线粒体未来的研究方向才能得到更好的启发。

近日，来自美国多所大学的学者，包括Gwang-Bum Im and Juan M. Melero-Martin；Jessica B. Spinelli；Ajit S. Divakaruni；与来自英国的Gordon Freedman团队与个人在Cell Metabolism杂志上,发表了关于线粒体各项新功能的短评论文章，报道了细胞间线粒体转移，线粒体异质性，线粒体参与细胞凋亡以及测定线粒体呼吸作用指标氧耗率的优势与局限与氧耗统一的报告标准考量。

首先，Gwang-Bum Im与Juan M. Melero-Martin介绍了线粒体在细胞间转移的现象。细胞间线粒体转移已成为组织间代谢通讯的一种关键方式。其结果具有情境依赖性，既可能带来治疗益处，也可能产生病理性风险。在神经系统、血管系统和免疫系统，以及肿瘤微环境中，目前已有一致证据表明，线粒体能够在细胞之间转移。在多种情况下，线粒体转移似乎受到调控：供体细胞对线粒体进行包装或释放，受体细胞将其内化，而这种交换能够改变代谢和信号传导，并以影响组织功能的方式发挥作用。在线粒体损伤和退行性病变中，线粒体转移发挥维持稳态和支持宿主的作用，作为一种代谢救援机制；而在癌症中，这一过程则被病理性地劫持，成为促进免疫逃逸或肿瘤扩散的适应性捷径。并对其救援机制持久性与参与免疫逃逸的利用杠杆提出了讨论。

接着Jessica B. Spinelli对线粒体异质性的功能进行了阐述。线粒体传统上被视为一个统一的ATP生成网络；然而，越来越多的证据表明，在组织内部，甚至在单个细胞内，都存在不同的线粒体亚群。线粒体在细胞内承担着许多至关重要的功能。最广为人知的是其在生物能量代谢中的作用：线粒体电子传递链（electron transport chain，ETC）如同一个化学发动机，通过利用还原与氧化（氧化还原，redox）反应释放的自由能，产生质子驱动力（proton motive force），而这一驱动力随后被用于ATP合成。与ETC相关的氧化还原反应还被用于多种生物学过程，包括生物合成、产热、代谢物解毒、氧化还原辅因子循环以及信号分子的生成。此外，线粒体代谢和信号传导在许多情况下还能够独立于ETC发挥生理功能。例如：通过尿素循环进行氨解毒；合成并输出柠檬酸以支持脂质生成（lipogenesis）；通过谷氨酸/γ-氨基丁酸（GABA）-谷氨酰胺循环维持神经递质平衡；铁硫簇（iron-sulfur cluster）的生物合成；钙离子储存与缓冲（calcium sequestration）。然而，其中许多功能—尤其是合成代谢（anabolic）与分解代谢（catabolic）相关功能—彼此之间往往存在直接矛盾。于是提出了：“所有线粒体是否都具备执行全部功能谱系的能力，还是在线粒体群体中存在不同的亚群，每个亚群都针对特定任务进行了功能优化？”这一核心问题，并逐个进行了深入讨论。

随后Gordon Freedman介绍了从癌症视角窥见线粒体生物学。从“癌症作为线粒体应激测试”方面，线粒体是关键的代谢与信号转导枢纽，在健康与疾病状态下均会发生适应性重编程。在多种生物学情境中，癌症展现出最广泛的线粒体可塑性之一。在肿瘤进展与转移过程中，线粒体功能表现出显著异质性。从MitoWorld.org（一个致力于跨疾病理解线粒体生物学的机构）的视角来看，癌症领域提供了一个独特机会：解读肿瘤“学会如何使用线粒体”，并思考这些经验对肿瘤学以及更广泛线粒体生物学领域的意义。从线粒体视角观察癌症，可以揭示细胞器适应的一般性原理；反过来，线粒体生物学的进展也有助于深化我们对肿瘤进展、转移适应性、免疫逃逸以及治疗反应的理解。紧随其后，对“癌症中的线粒体代谢重编程”，“线粒体遗传学与癌症”，“线粒体作为细胞死亡与炎症的核心驱动因素”等方面进行了进一步的解读，并提出了未来展望。

最后，Ajit S. Divakaruni领衔的团队提出了“呼吸测定法的注意事项及最佳实践指南”。氧耗率（Oxygen consumption rate,OCR）测量目前已被广泛用于评估线粒体功能和细胞代谢。该团队回顾了基于微孔板呼吸测定技术的优势与局限性，提出统一的结果报告标准，并讨论如何将OCR测量与其他互补性检测方法相结合，以评估细胞能量需求和线粒体功能。关于“呼吸测定的应用价值”与“优势、局限性与结果解释”，呼吸速率可以响应细胞内多种过程的变化而发生改变，这些过程既包括ATP的生成，也包括ATP的消耗。因此，OCR是一种强大的实验工具，既可以直接用于测量数十种代谢过程，也可以间接评估那些改变细胞能量需求的细胞激活或转化状态。标准化的细胞呼吸实验通常会通过一系列线粒体作用剂来计算OCR，从而测量基础呼吸速率（basal respiration）与最大呼吸速率（maximal respiration）。基础OCR的变化可能反映细胞能量需求的改变，或细胞满足其能量需求的能力变化。而细胞OCR测量也存在一定局限性。例如，某些重要代谢通路或酶的通量变化（如支链氨基酸氧化、二氢乳清酸脱氢酶等）在标准实验条件下可能并非限速步骤，因此不一定反映在OCR中。最后该团队提出关于“迈向统一的报告标准”，“数据展示”，“方法描述”，“线粒体功能的补充性实验”等方面的考虑，并对呼吸测定作出总结。

总之，上述文章从不同角度对线粒体非传统功能进行了概述，涉及线粒体在不同细胞间存在转移,线粒体异质性，线粒体在癌症发生不同阶段的变化以及其协助癌细胞进行免疫逃逸等诸多方面。加深了我们对线粒体的认知与了解。同时展望部分提出了无尽想象，对未来开展线粒体的探索提供了素材与方向。

https://www.cell.com/cell-metabolism/abstract/S1550-4131(26)00155-5；

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1550413126001841；

https://www.cell.com/cell-metabolism/abstract/S1550-4131(26)00188-9

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1550413126001865

制版人： 十一

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