上海
撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
线粒体 DNA（mtDNA）异质性，是指细胞或组织中同时存在两种或两种以上不同 mtDNA 等位基因的情况，异质性动态往往较为复杂，会随世代、发育过程、疾病以及衰老而发生变化。一直以来，大多数关于人类线粒体 DNA 异质性的研究都集中在罕见的母系遗传疾病上，这些疾病通常由高比例异质性导致的功能缺失型线粒体 DNA 突变所引起。然而，越来越多的证据表明，几乎所有人类体内都存在低水平的线粒体 DNA 异质性变异。
之前的研究表明，几乎每个人在血液中都携带两种不同的线粒体 DNA 异质性变异——异质性 indel和异质性 SNV，前者不会随年龄积累，通常呈母系遗传，并且一旦遗传，其异质性水平便受细胞核基因的调控；后者通常不会遗传，多起源于体细胞，并随年龄增长而积累。
2026 年 5 月 27 日，哈佛医学院/麻省总医院的研究人员在Nature期刊发表了题为：Mechanism of age-related accumulation of mtDNA mutations in human blood 的研究论文。
该研究揭示了线粒体单核苷酸变异（mtSNV）为何会随年龄在血液中积累.研究团队提出，单个血细胞随机积累低水平的中性 mtDNA 变异（“隐匿性”突变），这可能源于 mtDNA 复制过程中的错误，在整体水平上难以被检测到。但随着年龄增长，个体细胞克隆（通过克隆性造血扩增），这些低水平的隐匿性突变便得以显现，从而导致观察到的 mtSNV 随年龄积累现象。
突变的线粒体 DNA（mtDNA）的异质性积累，是衰老最显著的特征之一。在这项最新研究中，研究团队利用英国生物样本库（UK Biobank）和美国全民健康研究（All of Us）中的约 75 万人的全基因组序列，通过检测人类血液中的 mtDNA 序列、mtDNA 丰度及 mtDNA 异质性变异，研究了 mtDNA 异质性积累的潜在机制。
研究团队发现，mtDNA 单核苷酸变异（mtSNV）在 60 岁时急剧增加，以低水平异质性出现，几乎未显示出正选择的证据，且很可能主要是中性的。mtSNV 的突变谱并不像通常认为的那样反映氧化损伤，而更符合 mtDNA 的复制错误。
为了理解为什么 mtSNV 会随年龄增长而变得可检测，研究团队进行了一项关于异质性 mtSNV 负担的全基因组关联研究，鉴定出 TERT、TCL1A 和 SMC4 附近的种系变异，这些基因均与克隆性造血（Clonal Haematopoiesis，CH）有关。罕见变异分析也显示，高 mtSNV 负担与众多克隆性造血驱动基因的突变相关。即使排除了已知克隆性造血驱动突变的个体，这些遗传关联依然存在。
基于上述实验结果，研究团队提出了一个模型——线粒体 DNA（mtDNA）的“隐匿性”突变最初是随机发生的 DNA 复制错误，在整体水平上无法检测到。随后，它们仅通过血液中细胞克隆随年龄增长而扩增才变得明显。研究团队进一步提出，mtDNA 的高拷贝数和突变率使其成为因克隆性造血导致的体细胞嵌合现象的灵敏血液标志物。
这项工作从机制上统一了衰老的三个显著标志：TERT 的常见种系变异、克隆性造血以及观察到的 mtDNA 突变累积。
论文链接：
https://www.nature.com/articles/s41586-026-10569-6
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