Nature丨人类造血干细胞具有炎症应激记忆

撰文丨易

造血干细胞（HSCs）是维持机体终身造血的源头，在其漫长生命周期中，必须持续应对由感染、损伤等引发的炎症应激。既往研究已知，慢性或反复的炎症会加速造血系统的衰老，并显著增加血液恶性肿瘤的发病风险。然而，人类HSCs在分子层面究竟如何记忆并适应炎症压力，这种记忆又如何长期调控造血功能并影响疾病易感性，至今尚未阐明。尤其是，在人类高度异质性的HSC池中，是否存在特定的功能亚群专门负责编码这种炎症记忆？如果存在，此类记忆又是否会传递给下游分化的免疫细胞，从而在机体终身的免疫稳态与健康轨迹中留下不可逆的烙印？解答这些问题，对于深入理解炎症相关疾病的发生机制及开发靶向干预策略具有重要意义。

近日，加拿大大学健康网络Stephanie Z. Xie在Nature期刊发表题为Human haematopoietic stem cells remember inflammatory stress的研究论文，在人类造血干细胞（HSCs）中发现了一个名为HSC炎症记忆（HSC-iM）的特有亚群，它能够长期记忆炎症应激，其相关的促炎程序不仅可传递给下游免疫细胞，还与克隆性造血及个体死亡风险升高相关，从而揭示了炎症通过干细胞编程影响终身健康的全新机制。

受限，为在接近生理的环境中研究人类HSC对炎症的适应机制，研究团队构建了一套异种移植炎症-恢复模型。将人类脐带血来源的HSC移植入免疫缺陷小鼠体内，随后分别施加TNF或LPS的刺激，模拟急性或慢性的炎症环境。功能分析显示，单次（急性）炎症刺激虽可暂时抑制移植物规模，但干细胞的长期再殖能力在恢复期得以保全；相比之下，重复的炎症刺激则会造成移植物规模的持续性、不可逆下降。通过二次移植极限稀释实验证实，具有再殖潜能的干细胞频率并未显著减少。这些结果表明，慢性炎症所导致的造血输出下降，其根源并非干细胞数量的绝对丢失，而是其功能状态发生了根本性的、持久的改变。

随后，为揭示这种功能改变的分子基础，研究团队对恢复期移植小鼠中分离出的人类造血干祖细胞进行了大规模单细胞多组学测序。整合转录组与表观遗传图谱的分析表明，炎症刺激后的HSCs并未回归均一状态，而是分化为两个在转录和染色质可及性上截然不同的亚群：HSC-I与HSC-iM。其中，HSC-iM亚群表现出明显的炎症记忆特征，其染色质开放区域显著富集AP-1、NF-κB等炎症相关转录因子的结合基序，并且在功能上呈现更强的静息倾向与受限的造血输出能力。

为了确认这一实验发现的生理与临床意义，研究团队系统分析了来自COVID-19康复者、不同年龄段健康人群、镰状细胞病患者及克隆性造血个体的多个独立临床队列单细胞数据。跨队列比较一致显示，HSC-iM特征性基因程序在上述经历过炎症或衰老压力的HSCs中均显著富集，这不仅证实了实验模型的可靠性，更表明HSC-iM是人类HSC响应累积性炎症压力的一个普遍生物学适应状态。

其次，在克隆性造血这一与衰老和炎症密切相关的临床前状态下，研究进一步发现，不仅突变型HSCs，甚至同一患者体内的野生型HSCs也呈现出强烈的HSC-iM程序特征，提示炎症微环境可整体重塑HSC池的状态。深入的功能分析表明，DNMT3A或TET2等常见突变特异地作用于HSC-iM亚群，通过下调其静息程序、上调祖细胞分化相关基因，打破该亚群固有的分化抑制倾向，从而可能选择性地驱动突变克隆的髓系优势扩增，为理解炎症如何选择并促进克隆性造血进展提供了直接机制依据。

随后，研究通过跨样本的谱系追踪与克隆起源推断技术，在异种移植模型和人类原代样本中证实，HSC-iM所承载的促炎症转录程序可被垂直传递至其下游分化的髓系祖细胞、单核细胞等免疫后代，实现了干细胞记忆向终末功能免疫细胞的跨代遗传，这提示HSC的炎症记忆可能通过塑造免疫系统的基线状态产生长期影响。

最终，为评估这种记忆传递对群体健康结局的潜在影响，研究团队创新性地将单细胞分子特征与大规模人群队列的临床预后数据相关联。分析发现，在年轻个体的外周血免疫细胞中，HSC-iM程序的高评分与预测全因死亡风险升高的指标显著相关，从而在流行病学层面将HSC层面的微观分子记忆与个体终身的宏观健康风险联系起来，强有力地支撑了HSC炎症记忆具有重要临床意义的最终结论。

综上所述，本研究通过一套从模型构建、多组学机制解析、临床队列验证到功能与预后关联的完整证据链，系统阐明人类HSC通过形成HSC-iM亚群来记忆炎症，这种记忆可通过表观遗传编程、影响克隆进化及跨代传递至免疫系统，最终参与塑造个体与年龄相关的异质性健康结局。

https://doi.org/10.1038/s41586-026-10522-7

制版人： 十一

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