上海
人类基因组不断遭受各种内外源物质的攻击，并产生多种DNA损伤，其中DNA双链断裂（DSB）对细胞而言最为致命。细胞通过进化出DNA损伤应答（DDR）及修复通路来应对这些DNA损伤。 PARP1是DNA损伤应答早期最先激活的关键因子之一, 通过识别DNA损伤并催化蛋白质多聚核糖基化修饰（Parylation），PARP1促进染色质重塑和修复因子募集。基于PARP1的重要功能，其活性需要受到严格调控。PARP1的过度激活会引发细胞死亡（parthanatos）的严重后果。多种因子被证实在正常条件下抑制PARP1活性，并在特定的细胞应激时，如神经元去极化，热激等，解除对PARP1的抑制。但是，在DSB，这一最严重的DNA损伤，发生前后，PARP1活性如何实现从抑制状态到激活状态的转变还存在很多未知。
2026年6月1日，深圳大学医学部卡尔森国际肿瘤中心、基础医学院朱卫国教授/田媛副教授团队在MolecularCell在线发表了题为Deacetylated PCBP1 licenses PARP1 activity for DNA damage repair的研究论文。该研究揭示了PCBP1作为内源抑制因子，调控PARP1活性的关键作用，发现去乙酰化的PCBP1通过解除与PARP1损伤识别结构域的互作，促进PARP1的活化，从而促进DNA双链断裂的修复。
PCBP1作为一种RNA结合蛋白和铁离子伴侣蛋白，参与细胞内的RNA转录，加工，翻译和铁稳态的调控，但其在基因组稳态维持中的作用，在很大程度上还是未知的。该团队首次发现，PCBP1参与调控了DSB的修复过程。研究显示PCBP1通过与PARP1的DNA结合结构域的直接结合，抑制PARP1在正常生理条件下的激活。而在DSB发生后，去乙酰化酶SIRT7通过对PCBP1 第314，351位赖氨酸进行去乙酰化，破坏了PCBP1与PARP1的互作，导致PCBP1从损伤位点的驱离和PARP1的激活。更为重要的是，相关分子及细胞学结论，在转基因动物模型和临床样本中得到了进一步的证实。
该研究揭示了PCBP1在DSB修复，PARP1活性调控中的全新功能。由于目前获批及开发中的PAPR抑制剂多为NAD+的竞争性抑制剂，此项研究为未来PAPR抑制剂的开发提供了一个新的可能方向，即干预PARP1与损伤DNA的结合。此外，在肿瘤临床放射治疗中，PCBP1的乙酰化修饰可作为一个潜在的治疗靶点，并可用于预测患者对PAPR抑制剂的敏感性。
深圳大学朱卫国教授，田媛副教授为该论文的共同通讯作者，深圳大学博士后束雨新（已出站，入职皖南医科大学）和张俊助理教授为共同第一作者。
原文链接：https://www.cell.com/molecular-cell/abstract/S1097-2765(26)00314-X
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