北京
*仅供医学专业人士阅读参考
铁死亡是一种铁依赖性的、由脂质过氧化驱动的程序性细胞死亡方式，它的调控方向因疾病而异。
在肿瘤中，癌细胞通过逃避铁死亡而获得生存优势，因此促进铁死亡成为潜在的治疗策略；而在缺血再灌注损伤中，过度的铁死亡反而加剧组织破坏，因此抑制铁死亡才是保护器官的关键。
然而，无论是要“激活”还是“刹车”，前提是我们必须找到调控铁死亡的核心开关。
今日发表在顶刊《自然》的最新论文揭示，精胺是人体天然亚铁螯合剂。
中山大学李隽、宋立兵与美国西南医学中心唐道林、法国巴黎城市大学Guido Kroemer团队合作发现，肝细胞癌变后上调关键酶ALDH18A1的表达，驱动精胺大量合成，通过螯合铁离子抑制铁死亡，帮助肿瘤细胞规避程序性死亡、持续进展。抑制ALDH18A1的活性，可以拆解肝癌细胞的“防弹衣”，抑制小鼠肝癌进展。
研究团队还在缺血再灌注损伤中反向验证了精胺的组织保护作用，腹腔注射精胺可通过抑制铁死亡减轻小鼠器官损伤。
过往科研聚焦各类蛋白靶点来防控铁死亡，比如经典的谷胱甘肽过氧化物酶GPX4和铁死亡抑制蛋白1（FSP1），却很少留意体内自身天然小分子。
这项研究中，研究团队首先利用两种肝癌小鼠模型观察到，肝癌早期组织亚铁、脂质过氧化物显著升高，到了晚期二者反而回落，提示肿瘤细胞可通过某种内源机制抑制铁死亡。结合非靶向代谢组筛选，多组小鼠癌变组织与人肝癌样本中精胺含量显著上调，多胺合成通路成为差异最显著的代谢途径。
为厘清多胺对铁死亡的调控作用，研究人员体外构建肝癌原代细胞与多种肿瘤细胞模型，分别补充腐胺、亚精胺、精胺三类多胺，并联用铁死亡诱导剂Erastin、RSL3。结果显示，仅精胺可明显降低胞内脂质活性氧，阻断铁死亡发生。
那么精胺是如何做到的？研究者发现，它并不影响GPX4等经典通路蛋白，也不改变“抗氧化卫士”谷胱甘肽的水平。当用荧光探针观察细胞内亚铁离子时，精胺的“绝活”显现了：它能够显著降低细胞内游离的亚铁离子水平，而不影响总铁含量。通过等温滴定量热法、拉曼光谱、核磁共振等多种技术，研究者证实精胺能够直接与Fe²⁺形成稳定的螯合物，结合常数与临床铁螯合剂DFO相当。
精胺，就是细胞自带的铁离子“捕手”。
随后团队聚焦精胺合成源头。通过氮-15标记的谷氨酰胺示踪，研究者发现了一条非经典代谢捷径。在肝癌细胞中，ALDH18A1酶将谷氨酰胺来源的谷氨酸转化为脯氨酸中间体，同时“顺手”生成了鸟氨酸，从而为精胺合成提供了原料。
这一通路在肝癌组织中高度活跃，且ALDH18A1高表达与患者不良预后密切相关。
在体内功能验证中，敲除肝细胞ALDH18A1基因，或使用ALDH18A1的小分子抑制剂YG1702干预后，小鼠肝脏精胺耗竭、铁死亡大幅激活，肝癌发生率显著下降，补充外源精胺或铁死亡抑制剂Lip-1可逆转该抑瘤效果。
而在肝、肠、肾缺血再灌注小鼠模型中，术前腹腔注射精胺能够螯合组织游离Fe²⁺、抑制脂质过氧化，有效减轻多脏器病理损伤与功能紊乱。
这项研究首次定义精胺为一种内源性小分子铁螯合剂，将多胺代谢与铁死亡直接相连。细胞通过内源代谢物缓冲游离铁，可能是一种保守的应激适应机制。
从临床转化角度来看，ALDH18A1可作为肝癌靶向新药靶点，抑制剂YG1702具备肝癌化学预防潜力，不过仍需探索 精胺在肿瘤微环境中对免疫细胞的调控作用。另一方面， 精胺则有望开发成缺血再灌注损伤保护药物。
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参考资料：
[1]Li, M., Yu, X., Ouyang, S. et al. Spermine is an endogenous iron chelator that inhibits ferroptosis. Nature (2026). https://doi.org/10.1038/s41586-026-10597-2
本文作者丨张艾迪
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