Nat Commun | 减肥新靶点问世！SIK抑制剂和司美格鲁肽搭配，控食欲+主动燃脂，减重效果翻倍

肥胖是全球公共卫生挑战之一，传统减肥药多靶向肠道或外周，但效果有限且常有副作用。近年来的明星减肥药司美格鲁肽（GLP-1受体激动剂）通过抑制食欲起效，但停药后容易反弹。

有没有可能找到大脑里控制肥胖的关键靶点？

2026年6月2日，澳大利亚圣文森特医学研究所Kim Loh教授团队在《Nature Communications》上发表研究《Targeting hypothalamic SIK3 to promote weight loss and improve glycemic control in mice》。

该研究发现，肥胖小鼠下丘脑 SIK3 表达异常升高，敲除肥胖相关 NPY 神经元的 SIK 或使用 GLPG3970 药物抑制该激酶，可通过提升瘦素、胰岛素中枢敏感性、激活交感神经，促进棕色脂肪产热与白色脂肪褐变，减少进食、减重降糖；且 GLPG3970 与司美格鲁肽联用减重效果协同。研究证实SIK3 是肥胖与糖代谢紊乱关键治疗靶点。

肥胖小鼠的大脑中，SIK3是高了还是低了？

为了定位SIK3在肥胖中的角色，团队首先检测了两种经典肥胖小鼠模型，高脂饮食诱导的肥胖小鼠和瘦素受体缺陷的db/db小鼠。

结果显示，SIK3 在下丘脑 NPY、POMC 两类调控食欲神经元高表达；两种肥胖小鼠的下丘脑 SIK 基因与蛋白含量显著上升，SIK 含量和小鼠体重正相关，SIK1/2 无明显变化。

因此，肥胖小鼠下丘脑SIK3特异性升高，且与体重正相关。

如果敲除NPY神经元中的SIK，小鼠还会胖吗？

团队构建了NPY神经元特异性SIK敲除小鼠，然后给它们喂高脂饮食。

结果显示，敲除 NPY SIK 的小鼠，高脂喂养不易长胖，脂肪变少、棕色脂肪产热变强，白色脂肪变成耗能型褐变脂肪；小鼠进食减少、胰岛素敏感性提升，肝脏糖生成下降，雌雄小鼠效果一致；敲除 POMC（抑食欲神经元）SIK 无任何代谢改变。

因此，NPY神经元特异性敲除SIK3可显著抵抗高脂饮食诱导的肥胖和胰岛素抵抗。

SIK 通过 CRTC1/HDAC5 调控激素信号

CRTC1、HDAC5 是细胞核内调控代谢基因的关键蛋白。

团队发现，SIK3 活化后会磷酸化两个蛋白，把它们锁在细胞质无法入核发挥作用。SIK3 过高时，下丘脑对瘦素、胰岛素感知变差，出现激素抵抗；敲除或药物抑制 SIK3 后，两种蛋白进入细胞核，中枢激素敏感性恢复，NPY 等促食欲肽合成减少，交感神经兴奋。

因此，SIK3通过磷酸化CRTC1/HDAC5将其禁锢在细胞质，导致中枢瘦素/胰岛素抵抗，是肥胖的核心分子机制。

GLPG3970：一个能穿透血脑屏障的SIK抑制剂

GLPG3970是吉利德公司开发的一种SIK2/3抑制剂，原本用于治疗自身免疫病（如银屑病、炎症性肠病），已完成I期临床试验，能穿透血脑屏障，安全性较好。

通过给肥胖小鼠口服GLPG3970，团队发现GLPG3970剂量依赖性地减脂、降血糖、改善脂肪肝。和当下最火的减肥药司美格鲁肽联用，减重效果直接翻倍。机制上，GLPG3970一方面减少进食，另一方面提升能量消耗，双管齐下达到减重的目的。

因此，口服SIK2/3抑制剂GLPG3970可减重降糖，且与司美格鲁肽联用效果协同。

解读：GLPG3970与司美格鲁肽的机制互补，一个作用于中枢（下丘脑），一个作用于外周（GLP-1受体），联用时效果远超单用。这为肥胖治疗提供了全新的“中枢+外周”联合策略。

一张图看懂：大脑里的肥胖开关SIK3

正常状态

SIK3低表达 → CRTC1/HDAC5进入细胞核 → 瘦素/胰岛素信号正常 → 食欲正常、燃脂正常

肥胖状态

SIK3异常升高 → CRTC1/HDAC5被锁在核外 → 瘦素/胰岛素信号被屏蔽 → 食欲大增、燃脂停止 → 越胖越想吃、越吃越胖

干预

敲除NPY神经元的SIK3 / 口服GLPG3970 → 信号恢复 → 减重降糖

联用

GLPG3970 + 司美格鲁肽 → 减摄入+增消耗 → 效果翻倍

小编寄语：

GLP‑1 类药物（如司美格鲁肽）是目前的主流减重药物，主要在外周起效、依靠抑制进食减重，停药易反弹。本研究发现 SIK3 是大脑内控制体重的关键蛋白，它偏高会让身体对饱腹激素不敏感；抑制 SIK3 既能少吃，还能提高耗能。

SIK 抑制剂与司美格鲁肽通过不同的机制发挥作用，如果后续人体试验证实SIK3抑制剂安全有效，那么“GLP-1类药物 + 脑内SIK3抑制剂”的组合有望成为新一代更强效、更持久且可能副作用更低的减重方案。

https://doi.org/10.1038/s41467-026-73649-1

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