上海
题图 | Pixabay
撰文 | 宋文法
铁死亡（Ferroptosis），是一种以铁过载和脂质过氧化为特征的程序性细胞死亡，与多种疾病（癌症、缺血再灌注损伤等）密切相关。长期以来，科学界对铁死亡的防御主要集中在GPX4、FSP1等抗氧化蛋白通路，但对人体内天然调控铁死亡的内源性代谢物知之甚少。
2026年6月3日，中山大学李隽、宋立兵，联合德克萨斯大学西南医学中心唐道林（Daolin Tang）等，在国际顶级期刊"Nature"上发表了一篇题为" Spermine is an endogenous iron chelator that inhibits ferroptosis "的研究论文。
研究显示，精胺是人体天然内源性铁螯合剂，能直接抑制铁死亡，并阐明了ALDH18A1介导的谷氨酰胺依赖精胺合成通路，帮助癌细胞逃避铁死亡，抑制ALDH18A1可诱导铁死亡，显著抑制肝癌发生发展，补充精胺可缓解多种组织的缺血再灌注损伤，效果与抑制铁死亡相关。
图源：论文截图
在这项研究中，研究团队首先发现，在腐胺、亚精胺、精胺三类天然多胺中，只有精胺能够直接结合并螯合亚铁离子，从而减少细胞内可利用的铁离子，阻断脂质过氧化反应，抑制铁死亡的发生。
通过人类临床样本和两种经典肝癌小鼠模型发现，肝癌组织ALDH18A1蛋白显著高表达，其表达量与精胺含量正相关，且高ALDH18A1与肝癌患者预后更差、复发风险升高相关。
进一步分析发现，ALDH18A1是精胺合成通路中的关键酶，其通过一条非经典的谷氨酰胺依赖的精胺合成通路，通过限制铁的可利用性和脂质过氧化来抑制铁死亡，从而帮助肝癌细胞逃避铁死亡，促进肿瘤生长。
功能实验证实，基因敲除或抑制ALDH18A1，可显著降低精胺水平、升高游离铁离子、促进脂质过氧化，进而诱导铁死亡，并抑制小鼠肝癌的发生发展。反之，过表达ALDH18A1，则增强精胺合成，促进癌细胞逃避铁死亡。
图源：论文截图
此外，在肝、肠、肾等多种缺血再灌注损伤模型中，补充精胺可显著降低组织游离铁和脂质过氧化水平，显著减轻组织损伤，改善器官功能，展现出跨器官的广谱抗铁死亡保护效应。
机制上，精胺通过螯合亚铁离子，而非直接影响GPX4等经典通路，来抑制铁死亡，ALDH18A1通过谷氨酰胺代谢驱动精胺合成，是肝癌细胞逃避铁死亡的重要代谢适应机制。
综上，这项研究揭示了精胺作为内源性铁代谢调节者的角色，拓展了人们对铁死亡防御机制的理解，也为开发靶向ALDH18A1-精胺轴的抗癌和器官保护药物提供了理论依据。
参考文献：
https://www.nature.com/articles/s41586-026-10597-2
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