Life Metabolism | 孟卓贤/陈迪/付麒团队共同揭示运动重塑胰岛免疫微环境、保护β细胞功能的新机制

近年来，随着肥胖和不健康生活方式的流行，2型糖尿病（T2D）已成为全球重要的代谢性疾病。除系统性胰岛素抵抗外，胰岛β细胞功能进行性衰退是T2D发生发展和病理进程的核心环节之一。胰岛不仅由内分泌细胞构成，还包含巨噬细胞在内的多种免疫细胞，共同参与维持胰岛免疫微环境和功能稳态【1, 2】。在肥胖、高脂饮食和慢性代谢应激条件下，胰岛免疫微环境可发生炎症性重塑，进而加重β细胞应激和功能障碍【3-5】。近年来，大量临床研究提示，饮食和运动等生活方式干预是预防和治疗T2D的有效手段【6-8】。然而，生活方式干预对胰岛免疫微环境、β细胞身份和功能的影响，及其潜在调控机制仍有待阐明。

在前期浙江大学基础医学院孟卓贤团队关于胰岛和骨骼肌的研究基础上【9,10】，孟卓贤教授团队联合浙江大学-爱丁堡大学联合学院陈迪教授团队和南京医科大学第一附属医院付麒教授团队，在Life Metabolism发表研究论文Exercise preservesβ-cell function in type 2 diabetes by reshaping intra-islet macrophage-β-cell crosstalk。该研究从胰岛免疫微环境及巨噬细胞-β细胞互作的角度，建立高脂饮食诱导的T2D早期运动干预小鼠模型，结合胰岛功能检测、转录组/单细胞转录组、血浆蛋白质组学、细胞共培养、原代人胰岛和人群样本分析，提出运动可能通过降低循环因子SPARC（secreted protein acidic and rich in cysteine）水平，减弱胰岛巨噬细胞炎症信号，重塑巨噬细胞-β细胞互作，从而降低胰岛内炎症水平，保护β细胞功能并改善血糖稳态。该研究为理解运动改善T2D胰岛功能提供了新的免疫代谢机制线索，也提示SPARC–巨噬细胞–β细胞轴是未来探索运动相关代谢干预的重要方向。

该研究通过高脂饮食（HFD）喂养结合跑台运动，建立T2D早期运动干预小鼠模型。在持续HFD背景下，运动显著改善小鼠糖耐量和胰岛素敏感性，缓解空腹高血糖和高胰岛素血症，并部分纠正体重增加和代谢组织组成异常。与此同时，运动缓解了HFD诱导的β细胞功能障碍、胰岛增生肥大和β细胞亚群失衡，并明显减少胰岛内CD45⁺免疫细胞浸润和促炎基因表达，提示运动可在胰岛局部减轻代谢应激相关炎症。

为进一步直接评估运动对胰岛结构和β细胞功能的影响，研究团队分离原代胰岛并进行形态学和功能检测。H&E染色结果显示，HFD诱导胰岛显著增生和肥大，总胰岛质量增加约4–5倍；运动干预则显著逆转这一病理性重塑，使胰岛大小和数量趋于正常。动态灌流实验进一步显示，HFD会明显损害β细胞葡萄糖刺激后的第一相和第二相胰岛素分泌（GSIS），而早期运动干预可在很大程度上恢复双相胰岛素分泌功能。钙成像结果也提示，运动有助于改善HFD导致的葡萄糖刺激后钙信号反应下降，从而保护β细胞“代谢—电活动—分泌”耦联过程。

已知胰岛β细胞具有显著异质性和可塑性。为进一步阐释运动干预对β细胞亚群的影响，研究团队对运动模型小鼠胰岛进行了单细胞转录组测序（scRNA-seq）分析。结果显示，HFD引起以Mt1、Mt2、Nupr1高表达为特征、具有应激抵抗和分泌功能相关特征的β1亚群比例显著下降，同时使以Dapl1、Pdyn高表达为特征、与应激和功能受损相关的β2亚群比例显著升高。运动干预可显著逆转这一亚群组成偏移，恢复胰岛素分泌相关基因表达，并降低内质网应激相关转录特征，提示运动可将β细胞状态重塑至更接近稳态和功能完整的方向。

在阐明运动对β细胞功能和身份的保护作用后，研究进一步聚焦胰岛免疫微环境。胰岛转录组测序显示，HFD显著诱导免疫细胞活化和炎症相关基因表达，而运动干预可大幅逆转这些转录变化。流式细胞术和CD45免疫荧光染色进一步证实，HFD使胰岛内CD45⁺免疫细胞比例明显升高，而运动干预可将异常免疫细胞积累恢复至接近正常水平。这些结果表明，运动不仅改善全身代谢状态，也可在胰岛局部减弱肥胖相关炎症反应。

为寻找连接外周运动信号与胰岛保护效应的循环因子，研究团队富集运动模型小鼠血浆低丰度蛋白并进行非靶向蛋白质组学分析，共鉴定出164个受运动可逆调控的蛋白。其中，SPARC 不仅在该运动响应蛋白谱中表现出 HFD 诱导升高、运动干预后降低的变化模式，而且既往研究提示其参与脂肪组织炎症和系统性免疫稳态调控，因此被进一步纳入后续机制研究。组织表达谱显示，SPARC在脂肪组织和骨骼肌中表达较高，在肝脏和胰腺中也可检测到较低水平；HFD诱导其在多种代谢组织中升高，而运动则显著抑制这一变化。进一步的体外实验显示，重组SPARC-Fc蛋白处理小鼠和人原代胰岛均可显著抑制葡萄糖刺激的胰岛素分泌功能，提示运动相关的SPARC下调可能参与β细胞功能保护。

机制研究表明，SPARC对β细胞的影响主要依赖巨噬细胞。SEAP-SPARC结合实验显示，SPARC可与骨髓来源巨噬细胞结合，而对MIN6 β细胞直接作用有限；SPARC单独处理MIN6细胞并未显著改变GSIS。相反，SPARC可诱导巨噬细胞炎症反应；在巨噬细胞-β细胞共培养或条件培养基实验中，SPARC激活的巨噬细胞释放可溶性炎症介质，显著损害MIN6细胞GSIS。使用抗Csf1r抗体清除胰岛驻留巨噬细胞后，SPARC对原代胰岛双相胰岛素分泌的抑制作用被明显缓解，β细胞亚群标志基因和胰岛素分泌相关基因表达也得到恢复。在代谢应激条件下，SPARC进一步增强巨噬细胞NLRP3炎症小体活化，促进Caspase-1裂解、ASC speck形成和成熟IL-1β释放；胰岛转录组结果也显示，HFD诱导的NLRP3炎症小体相关信号可被运动干预减弱。

最后，研究团队在人群样本中评估了SPARC与T2D代谢表型的关系。该队列共纳入99名糖耐量正常（NGT）个体和68名新诊断T2D（NDM）患者。结果显示，NDM患者循环SPARC水平显著升高；相关性分析进一步显示，SPARC水平与HOMA-IR等胰岛素抵抗指标呈正相关，与多项胰岛素敏感性和β细胞功能指标呈负相关。这些数据支持循环SPARC与人类T2D相关代谢异常之间存在临床相关性。这些结果为靶向开发SPARC作为T2D胰岛功能评估的生物标志物和干预靶点提供了临床证据。

综上所述，该研究从胰岛免疫微环境角度揭示运动相关的SPARC下调有助于减弱胰岛巨噬细胞NLRP3–IL-1β炎症信号，重塑胰岛内巨噬细胞-β细胞有害串扰，从而维持β细胞身份和分泌功能（图1）。这一发现为进一步理解运动干预保护胰岛功能的机制、探索SPARC相关免疫代谢通路在T2D中的潜在干预价值提供了重要基础。

图1 运动下调SPARC、重塑胰岛免疫微环境并保护β细胞功能的模式图

文章链接：https://doi.org/10.1093/lifemeta/loag014

制版人：十一

参考文献

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