病好≠没事了，衰老种子已埋下！Nature：造血干细胞会记仇

人上了年纪后，但凡经历一场大病，身体就很难再恢复到从前的状态，体质变差，甚至老得也更快了。为什么一次生病会留下这么多“后遗症”？

答案其实就和血细胞的“老祖宗”——造血干细胞（HSC）密切相关。

《Nature》上的一项最新研究揭开了其中奥秘：严重的炎症并不会随着病愈彻底消失，反而会在HSC中留下长久印记，潜移默化地加速衰老

一场炎症过后，有些HSC决定“躺平”

先认识下今天的主角：HSC。所有血细胞都由它分化而来，它平时很“佛系”，轻易不分裂。因为分裂越多越容易出错，可能加速衰老或增加血液疾病风险。

但有一种情况会唤醒它们：遭遇严重感染等炎症刺激时。此时HSC会紧急生产更多白细胞进行防御。问题是，炎症退去，这场对抗会给HSC留下什么？

为了找到答案，研究人员将人HSC移植到小鼠体内，用炎症物质重复刺激模拟严重感染，之后让机体自然恢复。最终发现，HSC分成了截然不同的两拨。

图注：两个不同的HSC亚群。

绝大多数HSC（HSC-I）不会被刻下炎症记忆，始终维持原本的生理状态。但有一小拨却完全变了，基因活性、染色质结构都留下了明显的炎症痕迹。即使炎症早已消退，这些痕迹依然稳定存在。研究人员把这拨细胞命名为HSC-iM，也就是炎症记忆造血干细胞。

HSC-iM牢牢记住了“这里发生过炎症”这件事，行为也发生了改变：静息性增强，更安静、更不愿意分裂，产出的血细胞也少了很多。

图注：HSC-iM（图中标注为HSC-II）的静止性评分更高；炎症信号通路活性升高，证明它们确实记住了炎症经历。

可以说，这是一种带着代价的保护。HSC-iM主动进入休眠，通过“躺平”来守护整个干细胞池的长期稳定和健康，牺牲局部以保全大局。但代价是，整个血液系统的即时生产力下降了。

图注：HSC“躺平”的代价：血液系统生产力下降（TNF和LPS是两种模拟严重感染的炎症刺激物）。

实验还发现，这种炎症记忆与记忆T细胞的分子机制高度相似。两者开放的染色质区域，都会富集AP-1等转录因子。这意味着，从HSC到免疫细胞，可能共享同一套应激记忆机制。

所以，身体确实会记住炎症，不是心理作用，而是刻在干细胞里的、真实存在的分子痕迹。这种炎症记忆不断累积，逐步削弱干细胞的功能，并可能助推衰老。

实验室的发现，真实世界也有“实锤”

只在小鼠身上还不够。研究人员用实验室里鉴定出的HSC-iM分子特征，去“扫描”多个真实世界的人体样本。结果发现，HSC-iM不是人造现象，它真实地存在于人体中，而且在特定人群里格外活跃。

1.新冠康复者

ICU出院2-4个月的新冠患者体内，HSC中显著富集了HSC-iM的分子特征，而且富集程度在所有测试的上千个基因特征中排名第一。这或许能解释，为什么很多长新冠患者长期感到疲劳、容易生病，他们的HSC可能还没从应激记忆中缓过来。

图注：重症新冠康复者（ICU-COVID）的HSC中，HSC-iM的染色质特征和基因表达特征均显著高于对照组。

2.中老年群体

40-60岁的中年人、60-90岁的老年人，其HSC中HSC-iM分子特征的富集程度高于18-40岁的年轻人。这意味着，一生中经历的每次严重感染，都被HSC“记账”了。年龄越大，账本越厚。

图注：年龄越大，干细胞的“炎症账本”越厚（NES均为正数，表示HSC-iM特征随年龄增长而累积）。

3.镰状细胞病（SCD）

这是一种遗传性贫血病，患者从儿童期开始就处于反复溶血、慢性炎症的状态。研究发现，患者的HSC同样高度富集HSC-iM。看来这不只是老年问题，只要是长期反复的炎症刺激，就极易刻下长久印记。

三类人群，一个共同点：反复或持续的炎症刺激。那么这些记忆到底是好是坏？

当HSC-iM记忆遇上基因突变：一场危险的合谋

一方面，HSC-iM主动“躺平”，减少分裂，是在维护干细胞池的长期稳定，算是好事。但另一方面，当这种记忆过度累积，或者遇上基因突变，事情就可能变味儿了。

有一种与衰老、炎症密切相关的血液现象，叫做克隆性造血（CH）——多由HSC中的某些基因（如DNMT3A、TET2）发生突变驱动，还会提高白血病和心血管病的风险。

如果这种突变恰好发生在有炎症记忆的HSC-iM上，两者就会合谋，造成更严重的后果。原本安静的HSC-iM被突变激活，分化出大量的促炎髓系细胞，使携带突变的克隆获得竞争优势，更容易扩增。这也解释了为什么CH会扩大，以及为什么CH往往伴有慢性炎症。

图注：炎症记忆型HSC-iM原本偏静息，携带克隆突变后会加速分化。

更关键的是，HSC-iM的炎症记忆还会传给后代。从HSC-iM分化出来的成熟免疫细胞（如单核细胞），会继承亲本的炎症程序，从而影响整个免疫系统的行为方式。

图注： 随着HSC逐级分化成熟，HSC-iM携带的炎症记忆会一路向下传递。

最后，研究人员还发现在年轻个体中，血细胞高表达HSC-iM程序的人，全因死亡风险评分更高。虽然只是统计学关联，但也提示我们：过去积累的炎症记忆，真的有可能影响未来的健康结局。

图注:年轻个体HSC-iM炎症记忆水平与全因死亡风险评分（IRS）显著相关。

小结

总之，这项研究告诉我们：每一次严重感染，都不是“好了就没事了”，可能都在HSC中不断累积伤害印记，从而影响健康与衰老。

当然，这项研究也有局限性。在真实人体内，炎症记忆能持续多久、累积到什么程度才算真正危险，仍需更大规模的人群研究来证实。此外，目前还无法通过简单的抽血检测自己体内的HSC-iM水平。

但换个角度，过去总说基因突变导致疾病，但有可能炎症历史才是幕后推手。如果没有“炎症记忆”这片“土壤”，某些突变可能根本没机会兴风作浪。

[本文的名称是《Human haematopoietic stem cells remember inflammatory stress》，发表于《Nature》期刊，通讯作者是多伦多大学的谢志娟。第一作者是多伦多大学的Andy G. X. Zeng、Murtaza S. Nagree，牛津大学的Niels Asger Jakobsen。本研究资助来源:加拿大健康研究所RN380110-409786、加拿大渥太华国际发展研究中心、加拿大癌症协会703212等。]

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参考文献