Nature丨哺乳动物衰老与死亡的通用转录组标志

撰文|林无隅

衰老通常表现为全身性损伤积累、功能衰退以及呈指数级增长的死亡率【1】。这些衰老表现可以通过遗传、饮食和药理学干预措施进行不同程度的调节，例如从哈钦森-吉尔福德早老综合征【2】到热量限制和雷帕霉素治疗等【3】。近年来，高通量分析技术的发展催生了能够从组织或细胞分子谱中估算此时序年龄的表观遗传和转录组学时钟【4】。然而，尽管现有的死亡率生物标志物能更好地反映累积损伤负荷并改善健康预测【5】，但目前该领域仍缺乏一种跨越正常衰老、寿命缩短模型和长寿干预措施的死亡率相关机制的统一转录组学分析方法。

近日，来自多家单位包括哈佛医学院遗传学分部在Nature杂志上联合发表了题为Universal transcriptomic hallmarks of mammalian ageing and mortality 的文章，在这项研究中，作者整合了来自4种哺乳动物（小鼠、大鼠、猕猴和人类）超过25种组织的11,000多个转录组数据，开发了准确且可解释的啮齿动物和多物种多组织转录组时钟。这些生物标志物主要用于预测哺乳动物的时序年龄和预期死亡率，成功解决了跨物种和组织缺乏统一、可量化且具备机制解释力的细胞子系统衰老标志物的问题。研究发现，衰老相关的转录组变化在不同的物种和细胞类型中具有高度的保守性，揭示了哺乳动物衰老和死亡的通用转录组特征（例如Cdkn1a和Lgals3基因）。此外，网络分析揭示了衰老和死亡相关特征的模块化架构，进一步确立了该研究在量化和靶向干预细胞衰老中的核心价值。

为了开发定量的多组织衰老和死亡率生物标志物，研究人员首先利用长寿干预测试项目（ITP）及大量公共数据库，构建了一个包含4,539个啮齿动物样本（涵盖26种组织）的基因表达元数据集。作者使用Gompertz模型拟合了特定队列的预期死亡率、标准化年龄和最大寿命，并基于此训练了弹性网络（elastic net）和贝叶斯岭（BR）机器学习时钟模型。结果表明，与仅能捕获时序衰老的时钟相比，标准化年龄和死亡率时钟不仅能准确捕捉跨组织的衰老动态，还能成功区分导致寿命缩短的损伤模型与延长寿命的长寿干预措施。

在跨物种和单细胞水平的进一步验证中，作者将元数据集扩展至包含猕猴和人类的6,626个灵长类样本，成功训练出保守的统一多物种、多组织相对时钟。通过单细胞和单核RNA测序（如Tabula Muris Senis数据集）以及元细胞（metacell）聚合分析方法，研究人员详细评估了不同特定细胞类型的分子衰老情况。数据证实，无论是在整体器官层面还是在单个细胞类型（包括各种干细胞）层面，哺乳动物均表现出高度保守的促死亡基因表达转变，如炎症相关基因的上调以及细胞外基质相关基因的下调。

为了识别特定功能通路的定量生物标志物，研究采用了加权基因共表达网络分析（WGCNA）开发了一系列特定模块的死亡率时钟。作者将这些模块时钟应用于体外细胞培养、慢性疾病模型（如缺血性中风和慢性肾病），以及异体共生和早期胚胎发育等数据集中以获取全面的验证数据。结论显示，慢性疾病主要会加速炎症模块的分子衰老，而热量限制、异体共生及早期胚胎发育（约E10阶段）则能特异性地逆转代谢或多个子系统的分子衰老轨迹。

图1 基于基因表达数据估算和比较tAge(transcriptomic age)的TACO应用程序界面截图

综上所述，本研究通过构建和应用广泛的跨物种、多组织转录组时钟以及特定模块时钟，系统量化并展示了哺乳动物在衰老、疾病、损伤及年轻化干预下的分子动态。这些转录组时钟在预测预期寿命和健康状况方面，表现出与现有第二代DNA甲基化时钟相当的高精确度。同时，它们通过明确的基因功能注释赋予了衰老模型在机制层面上极高的生物学可解释性。该研究揭示了死亡率调节机制的保守特征和模块化架构，为未来跨物种评估分子衰老以及靶向开发改善健康寿命的干预疗法提供了强大的理论框架和分析工具。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41586-026-10542-3

制版人： 十一

参考文献

1. Gladyshev, V. N. Ageing: progressive decline in fitness due to the rising deleteriome adjusted by genetic, environmental, and stochastic processes.Aging Cell15, 594–602 (2016).

2. Osorio, F. G. et al. Splicing-directed therapy in a new mouse model of human accelerated aging.Sci. Transl. Med. 3, 106ra107 (2011).

3. Fontana, L., Partridge, L. & Longo, V. D. Extending healthy life span—from yeast to humans.Science328, 321–326 (2010).

4. Mamoshina, P. et al. Machine learning on human muscle transcriptomic data for biomarker discovery and tissue-specific drug target identification.Front. Genet.9, 242 (2018).

5. Belsky, D. W. et al. DunedinPACE, a DNA methylation biomarker of the pace of aging.eLife11, e73420 (2022).

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