上海
尽管以PD-1/PD-L1抑制剂为代表的免疫检查点阻断（ICB）疗法在多种癌症中取得了成功，但在结直肠癌中疗效有限。近日，哈尔滨工业大学胡颖团队一项发表于国际知名期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》的最新研究：首次鉴定出一个在结直肠癌中发挥关键免疫抑制作用的长链非编码RNA（lncRNA）——LISS。该分子能帮助肿瘤逃避免疫系统攻击，且与MSI状态无关。更重要的是，靶向LISS的反义寡核苷酸（ASO）疗法在实验中成功逆转了这种免疫逃逸，显著增强了ICB疗效，为攻克结直肠癌的免疫治疗耐药难题提供了全新的策略和希望。
LISS 是结直肠癌中一个潜在的免疫调节lncRNA
研究背景：结直肠癌免疫治疗的普遍耐药
免疫检查点阻断疗法通过解除T细胞的“刹车”，让其重新攻击癌细胞，已成为肿瘤治疗领域的革命性进展。然而，在结直肠癌中，这一疗法却遭遇滑铁卢。据统计，约85%的MSS型结直肠癌患者对ICB治疗反应不佳。更令人困惑的是，即便是通常因突变负荷高、被认为对免疫治疗更敏感的MSI型结直肠癌，仍有高达约50%的患者会出现原发或继发性耐药。这表明，除了肿瘤突变负荷，还存在更深层次的、不依赖于MSI状态的免疫逃逸机制在发挥作用。
核心发现：一个关键的免疫抑制开关——LISS
为了寻找这一共性机制，研究团队对结直肠癌转录组数据进行了系统分析。研究团队锁定了一个此前功能未知的lncRNA，因其能显著抑制干扰素-γ（IFN-γ）信号通路，故将其命名为“干扰素-γ信号抑制因子”（LncRNA of IFN-γ-signaling suppressor, LISS）。
研究发现，LISS在结直肠癌组织中表达显著上调，且与患者不良预后及肿瘤内CD8+ T细胞浸润减少密切相关。无论在MSS还是MSI的结直肠癌细胞系中，过表达LISS都会削弱T细胞介导的杀伤作用，促进肿瘤生长；反之，敲低LISS则能增强T细胞的抗肿瘤活性。这初步证明，LISS是结直肠癌实现免疫逃逸的一个独立于MSI状态的关键分子。
机制解析：精准“破坏”抗原呈递，掩护肿瘤“隐身”
研究团队深入揭示了LISS的作用机制。T细胞通过释放IFN-γ激活肿瘤细胞内的JAK/STAT1信号通路，最终上调主要组织相容性复合体I类（MHC-I）分子的表达。MHC-I是肿瘤细胞向T细胞“展示”抗原的“告示牌”，其表达下调意味着T细胞无法识别和攻击肿瘤细胞。
研究发现，LISS并不影响IFN-γ信号通路早期的经典激活步骤，而是通过其独特的“双茎环”结构，直接结合并“占据”了钙调蛋白依赖性激酶II γ（CamKIIγ）的底物结合区域。这一结合阻止了CamKIIγ对其关键底物——信号转导与STAT1的磷酸化修饰（pS727-STAT1）。该修饰是STAT1完全激活、进而高效启动MHC-I基因表达所必需的。
因此，LISS像一把精准的“锁”，卡住了信号传递的最后一步，特异性抑制了pS727-STAT1的生成和MHC-I的表达，而不影响IFN-γ信号通路中促癌分支。这使得肿瘤细胞在躲避T细胞攻击的同时，可能还保留了某些促生存优势。在人类结直肠癌组织样本中，研究人员也证实了LISS水平与pS727-STAT1及MHC-I的表达呈显著负相关。
实验验证：从动物模型到靶向治疗
为了验证LISS的促癌功能，研究人员构建了肠道上皮特异性过表达LISS的Apcmin/+小鼠模型。结果发现，LISS的过表达显著加速了小鼠肠道腺瘤的发生与发展，并伴随肿瘤中CD8+ T细胞浸润减少和pS727-STAT1水平降低，直接证明了LISS在体内驱动肿瘤进展并抑制抗肿瘤免疫。
基于上述机制，研究团队开发了靶向LISS的反义寡核苷酸（ASO），并用脂质纳米颗粒包裹以进行体内递送。在MSS和MSI两种结直肠癌小鼠模型中，LISS-ASO治疗均能有效降低肿瘤内LISS水平，恢复MHC-I表达，并显著增强肿瘤内CD8+ T细胞的活性。尤其重要的是，LISS-ASO与抗PD-1抗体联合使用时，产生了显著的协同抗肿瘤效果，能更有效地抑制肿瘤生长并延长小鼠生存期，且联合疗法耐受性良好。
研究意义与未来展望
该研究不仅揭示了一个全新的、独立于MSI状态的结直肠癌免疫治疗耐药机制，更重要的是，它提出了一个有望克服该耐药性的普适性治疗靶点。靶向LISS的ASO疗法，有望未来与现有免疫检查点抑制剂联合，为更广泛的结直肠癌患者群体带来新的治疗希望。
https://www.nature.com/articles/s41392-026-02671-y
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