极具吸引力！广州医科大学附属第五医院发文：肺腺癌治疗双靶点策略

近日，广州医科大学附属第五医院研究团队在期刊《Advanced Science》上发表了题为“PANX2 Suppresses Lung Adenocarcinoma Progression by Inducing Disulfidptosis and Enhancing Antitumor Immunity”的研究论文，本研究中，研究人员鉴定出Pannexin 2（PANX2）是肺腺癌（LUAD）中的抑癌基因。临床上，PANX2在肿瘤进展过程中表达下调，且低水平的PANX2与不良预后相关。在人源化小鼠模型中，PANX2过表达可抑制肿瘤生长，而该效应可通过敲低NRF2、过表达G6PD或阻断P2X7R来逆转。综上所述，本研究确立了PANX2作为连接二硫化物诱导程序性死亡与抗肿瘤免疫的抑癌因子，为LUAD治疗提供了双靶点策略。

肺腺癌治疗耐药困境下，代谢重编程与细胞死亡通路亟待深入解析

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肺癌仍是全球癌症相关死亡的首要原因，其中肺腺癌（LUAD）是最常见的组织学亚型。尽管靶向治疗和免疫治疗取得了突破性进展，但固有性和获得性耐药常导致治疗失败。这凸显了迫切需要阐明LUAD进展背后的新型分子机制，特别是涉及代谢重编程和失调细胞死亡通路的机制，这些已成为可干预的癌症脆弱性靶点。

PANX2 过表达通过二硫化物凋亡和抗肿瘤免疫抑制体内肿瘤生长

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为验证PANX2的抑瘤功能以及所鉴定通路在体内的因果作用，研究人员在BALB/c nu/nu小鼠中建立了皮下LUAD异种移植模型。将小鼠随机分为八组（每组n=5），分别注射基因修饰的A549细胞。肿瘤细胞接种两周后，通过静脉输注激活的抗原特异性人外周血单个核细胞（hPBMCs）建立人源化免疫微环境，并通过流式细胞术确认重建效率。

与体外实验结果一致，PANX2过表达显著抑制了肿瘤生长，而PANX2敲除则加速了肿瘤进展。该抗肿瘤效应可被NRF2敲低或G6PD过表达有效逆转，证实了这两个已鉴定通路在体内功能上的必要性。在NRF2敲低的背景下重新表达SLC7A11可恢复肿瘤抑制作用，表明NRF2主要通过SLC7A11发挥作用。

从机制上看，PANX2过表达（OE）肿瘤表现出NRF2和SLC7A11升高、G6PD被抑制、胱氨酸积累以及NADPH耗竭，而PANX2敲除（KO）肿瘤则呈现相反的分子特征。关键的是，NRF2敲低（KD）和G6PD过表达（OE）干预均能有效缓解由PANX2过表达引起的胱氨酸过载和NADPH缺乏。重要的是，在NRF2敲低背景下重新表达SLC7A11可恢复二硫化物诱导的细胞死亡（disulfidptosis）表型，证实其作为NRF2下游关键效应因子的作用。

接下来，研究人员评估了PANX2是否在体内调节抗肿瘤免疫。A740003处理部分逆转了PANX2过表达（OE）所引起的肿瘤生长抑制。同时，苏木精-伊红（H&E）染色和多重免疫荧光（mIF）分析显示，PANX2-OE肿瘤中抗肿瘤免疫细胞的浸润显著增强，而该效应可被A740003处理逆转，表明其依赖于eATP-P2X7R信号通路。相比之下，PANX2敲除（KO）肿瘤中免疫细胞浸润减少，并伴随肿瘤生长加速。

这些体内数据共同表明，PANX2过表达通过一种协调机制抑制肺腺癌进展，该机制包括诱导二硫键依赖性细胞死亡以及促进抗肿瘤免疫反应。

PANX2 过表达通过二硫化物诱导的细胞死亡和抗肿瘤免疫抑制体内肿瘤生长

结论

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综上所述，本研究确立了PANX2作为关键调控因子，通过同时激活一种肿瘤特异性的代谢性死亡通路（二硫化物诱导的细胞死亡）并重塑肿瘤微环境以促进免疫效应功能，从而抑制肺腺癌的发展。本研究发现不仅加深了对二硫化物诱导细胞死亡调控机制的理解，还揭示了一种具有治疗潜力的新策略，可同步靶向癌细胞代谢与抗肿瘤免疫。

参考资料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.75662

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