科普丨肺癌EGFR靶向治疗期间常见不良反应

根据国家癌症中心《2022年中国恶性肿瘤流行情况分析》显示，我国肺癌2022年新发病例106.1万、死亡73.3万，发病及死亡人数均居各项癌症首位。其中，非小细胞肺癌占80%~85%，在非小细胞肺癌患者中，EGFR突变是一类比较常见的基因变化。对于这类患者，EGFR-TKI靶向药已经成为目前常用且重要的治疗方式。相比传统化疗，靶向治疗更加精准，但在用药过程中也可能出现一些副作用，比如皮疹、腹泻、甲沟炎、口腔黏膜不适、肝功能异常，少数患者还可能出现间质性肺疾病等问题。

因此，了解这些常见不良反应，并在医生指导下及时处理，对于帮助患者坚持治疗、改善生活质量非常重要。

1.EGFR-TKI相关性腹泻

EGFR-TKI导致腹泻的确切机制尚不明确，有研究提示可能与氯离子的过度分泌有关。既往研究显示，腹泻的总体发生率报道为9.5%-95.2%，≥3级的发生率为1%-14.4%。

腹泻的临床表现主要为大便次数明显增多和大便性状的改变。通常，腹泻时的大便性状可表现为稀便、水样便、粘脓便或脓血便。严重腹泻时，可出现口渴、皮肤粘膜弹性变差等脱水症状，少数患者还会伴有明显中毒症状（烦躁、精神萎靡、嗜睡、面色苍白、高热或体 温不升、外周白细胞计数明显增高等）表现。

对于EGFR-TKI所致腹泻的预防措施主要包括以下几个方面：获得患者接受 EGFR-TKI治疗开始前6周的大便信息，以便更好评估 EGFR-TKI导致腹泻的状况；在治疗开始前收集患者同时服用的其他药物以及其他临床状况，以便评估药物对消化系统潜在的影响，对可能导致消化系统不良反应的药物相互作用也应进行评估；EGFR-TKI治疗期间应低脂低纤维饮食，忌食用咖啡因、酒精、奶制品、脂肪、纤维、橘子汁、葡萄汁以及辛辣食物，少食多餐。对EGFR-TKI导致腹泻的患者，处理措施可参考下表1。

表1 EGFR-TKI相关性腹泻的处理措施

2.EGFR-TKI相关性药物性肝损伤（DILI）

研究显示，DILI的发生率 为5%-55.3%，≥3级的发生率为0.4%-26.3%。多数EGFR-TKI主要通过肝脏CYP450酶系代谢。DILI的临床表现通常无特异性，部分患者可有乏力、食欲减退、厌油、肝区胀痛及上腹不适等消化道症状。淤胆明显者可有全身皮肤黄染、大便颜色变浅和瘙痒等。少数患者可有发热、皮疹、嗜酸性粒细胞增多甚至关节酸痛等过敏表现，还可能伴有其他肝外器官损伤的表现。

血清谷丙转氨酶（ALT）、 谷草转氨酶（AST）、碱性磷酸酶 （ ALP）、谷氨酰转肽酶（GGT）和总胆红素（TBil） 等改变是目前判断是否有肝损伤和诊断DILI的主要实验室指标。此外，白蛋白和凝血功能是反映肝脏功能的指标，其水平下降通常提示肝脏损伤较重，肝脏的功能受到了影响。

对于EGFR-TKI所致肝损伤的预防主要从以下几个方面进行：认真阅读 EGFR-TKI类药物的说明书，了解药物肝毒性及应用的禁忌证和注意事项；用药后严密监测肝损伤的发生，定期进行肝脏生化学检测；遵循说明书和临床指南合理用药；联合应用CYP3A4酶抑制剂或诱导剂，应对EGFR-TKI进行剂量调整；肝功能改变严重或恶化时，考虑终止用药等。EGFR-TKI相关性DILI的具体治疗措施见下表。

表2 EGFR-TKI相关性DILI的治疗措施

3.EGFR-TKI相关性皮肤不良反应

既往研究显示，EGFR-TKI治疗皮疹/痤疮样皮疹的发生率为15.5%-89.1%，≥3级的发生率1%-16.2%；甲沟炎的发生率4%-56.8%，≥3级的发生率0-11.4%。

EGFR-TKI 所致的皮疹/痤疮样皮疹多在靶向药物治疗后1周-2周发生，常发生于皮脂腺丰富的部位，严重时下肢亦可受累甚至遍及全身；多伴有瘙痒和皮肤干燥。EGFR-TKI所致的皮疹形态单一，以丘疹脓疱疹为主。指甲改变多出现在EGFR-TKI初始治疗后 4-8周，可发生于任何指甲或脚趾甲，通常由指（趾）甲根部的边缘开始出现红肿、疼痛，之后两侧甲沟逐渐有发炎、溃疡、出现化脓性肉芽组织等症状，使指（趾）甲内嵌，造成患者活动不便。

EGFR-TKI相关性皮肤不良反应的预防首先应注意防晒，建议使用防晒系数（SPF≥30）的广谱防晒用品；每天保持皮肤的清洁与湿润，温水洗浴后适当涂抹保湿乳霜；EGFR-TKI治疗过程中需穿宽松、透气的鞋子，坚持温水沐足后涂抹润肤霜可预防足部皮疹的发生。针对痤疮样皮疹和甲沟炎的具体治疗方法见下表。

表3 EGFR-TKI 相关性痤疮样皮疹的治疗

表4 EGFR-TKI 相关性甲沟炎的治疗

4.EGFR-TKI相关性口腔粘膜炎

EGFR-TKI药物所致的口腔粘膜炎的发生率及严重程度存在一定差异。EGFR-TKI药物引起的口腔粘膜炎，常在用药开始第13-19天出现。常表现为口腔粘膜出现红斑、水肿、 糜烂，进一步形成点状、片状溃疡，可波及上下唇、 双颊、舌、口底粘膜；粘膜溃疡表覆伪膜、渗血，引 起疼痛、吞咽困难、味觉异常等。

EGFR-TKI相关性口腔粘膜炎的预防：建议肿瘤患者完成日常个性化的口腔卫生维护，包括口腔保健品（牙刷、牙膏、牙线、牙缝刷、冲牙器）的选择及使用，如发现口腔存在严重感染病灶应适度干预，及时发现并干预1级和2级口腔粘膜炎，防止口腔粘膜炎发展成3级及以上。EGFR-TKI相关性口腔粘膜炎的治疗见下表。

表5 EGFR-TKI相关性口腔粘膜炎管理措施

5.EGFR-TKI相关性间质性肺疾病ILD及其处理

ILD是以肺间质为主要病变的众多异质性疾病的总称，以局灶或弥漫性肺间质的非感染性炎性改变和进行性纤维化，甚至发展为呼吸衰竭和心功能不全为病 变特点。既往研究发现，不同EGFR-TKI的III期临床研究中药物相关性ILD 的发生率（0%-5.3%）和死亡率（0%-0.9%）不同。EGFR-TKI导致的ILD虽然发生率较低，但一旦发生可严重威胁患者的生命。

EGFR TKI相关性ILD的危险因素包括：男性，近期放化疗史；吸烟史；年龄≥55岁；体力状态（PS）评分>2分；影像学检查显示正常肺组织

EGFR-TKI所致ILD的主要临床症状常见以咳嗽 （以干咳为主）起病，伴或不伴有渐进性加重的呼吸困难和发热。（1）咳嗽：82%-90%的患者有不同程度的干咳或有少量粘痰；（2）呼吸困难：多数患者表现为隐匿起病，渐进性，活动后呼吸困难；（3）发热：以低热更为常见；（4）通常没有肺外表现，但可有一些伴随症状，如食欲减退、消瘦、乏力等；（5）最终可导致严重的双肺纤维化（蜂窝肺），引起呼吸衰竭、肺 心病、心功能不全查体可闻及双下肺吸气末捻发音或湿啰音。

EGFR-TKI相关性间质性肺疾病的预防：使用EGFR TKI前应进行ILD危险因素评估；治疗期间加强呼吸功能的监测和影像学检查，做到早发现、早停药、早治疗。EGFR-TKI相关性间质性肺疾病的处理如下图。

图1 EGFR-TKI相关性ILD的分级处理

小结

EGFR-TKI能改善晚期NSCLC患者的临床结局，而且多数EGFR-TKI所致不良反应是可防、可控的，停药后这些不良反应的级别可降低。早识别和积极采取措施干预及治疗EGFR-TKI所致不良反应是关键。

作者：杨轶 上海市胸科医院肿瘤科