Autophagy | 弓形虫“偷袭”血管？叶酸竟是“隐形守护者”！

你或许听说过弓形虫（Toxoplasma gondii）对孕妇健康构成潜在威胁。但你可能不知道的是，这种在全球感染了近20亿人的寄生虫，能够以一种出人意料的方式，悄然损害着血管健康！尤其令人费解的是，在感染的非急性期，尽管免疫功能正常的宿主往往没有明显症状，但流行病学研究却提示，弓形虫血清阳性人群的血管损伤标志物水平显著高于正常人群。但这种血管损伤的具体机制，究竟是病原体直接侵袭，还是由持续存在的抗原刺激所致，长期以来一直是病原生物学与心血管研究领域的一大未解之谜。

为探究这一谜团，研究人员将目光投向了血管内皮细胞。作为血液与组织间的关键屏障，它们如同循环系统的“前哨”，感知着血液循环中的致病因子。在特定生理或病理条件下，内皮细胞甚至能发生“表型转换”，获得类似巨噬细胞的吞噬能力，例如“清道夫内皮细胞”亚群便能高效清除血液中的废弃分子。然而，一个关键问题是：普通的血管内皮细胞能否同样高效地摄取病原体抗原？若能，这一过程又将如何扰乱细胞的内稳态，并最终改变血管功能？

聚焦这一科学问题，近日，南京医科大学的研究团队在Autophagy期刊上在线发表了题为Folic acid protects against Toxoplasma gondii antigen-induced vascular injury via the CD36-autophagy-lysosomal Axis的研究文章，揭示了病原体抗原如何“偷袭”血管内皮细胞，并在此过程中，意外发现了叶酸这一“意想不到”的血管守护者！这项研究揭示了弓形虫抗原是如何以CD36依赖的方式，使血管内皮细胞“变身”为具有摄取能力的清道夫内皮细胞。这一过程导致了自噬-溶酶体途径（autophagy–lysosomal pathway, ALP）的过度激活和严重的代谢紊乱，最终引发血管损伤。令人惊喜的是，研究发现预防性补充叶酸能够有效抑制“CD36-ALP”轴，从而维持血管内皮的稳态，保护血管屏障。

研究人员首先从小鼠模型入手，证实弓形虫感染确实会显著增加主动脉的血管通透性。随后，团队引入了由人类多能干细胞衍生的3D血管类器官（vascular organoids, VOs），并将VOs暴露于弓形虫可溶性速殖子抗原（soluble tachyzoite antigens, STAg）中。实验结果显示，STAg暴露显著诱发了内皮细胞凋亡、周细胞与平滑肌细胞的空间排布紊乱，并最终造成血管网络的断裂。而预防性地补充叶酸，则显著缓解了小鼠体内的血管渗漏，并在VOs模型中保护了血管网络的完整性。

转录组学分析进一步描绘了STAg暴露引起的广泛病理改变，包括细胞外基质降解、紧密连接破坏以及炎症通路激活等。有意思的是，转录组学和免疫荧光结果一致显示，STAg暴露显著上调了内皮细胞表面的清道夫受体CD36。通过荧光标记STAg的追踪实验，研究人员惊讶地发现，内皮细胞竟获得了如同巨噬细胞般的摄取能力，高效地将抗原内化。而叶酸的干预，则有效抑制了CD36的表达，从源头上切断了内皮细胞对病原体抗原的异常摄取。

进入内皮细胞的抗原最终何去何从？研究团队利用基因集富集分析、透射电镜及溶酶体活性检测等手段，发现内化的STAg与自噬关键标志物LC3高度共定位，并触发了大量自噬体和自噬溶酶体的形成，这意味着自噬-溶酶体途径因抗原的“涌入”而极度活跃，这进而引发了灾难性的细胞内稳态失衡。透射电镜观察到内质网扩张、线粒体损伤，代谢组学分析亦揭示了氨基酸和脂质代谢的全面紊乱。值得庆幸的是，叶酸的干预成功逆转了自噬-溶酶体途径的过度激活，恢复了细胞的代谢稳态。

为了进一步验证“CD36-ALP”轴在决定血管内皮细胞命运中的核心地位，研究者们设计了化学小分子逆转实验。结果显示，当使用抑制ALP的氯喹或CD36特异性抑制剂时，STAg诱导的血管损伤得到了显著缓解，其效果与叶酸处理相似。相反，当使用强效激活ALP的雷帕霉素时，叶酸的血管保护作用则被完全抵消。这些实验结果有力地证明了，抗原摄取引发的自噬过度激活，是导致血管损伤的直接原因。

综上所述，该研究突破性地揭示了一种“非侵袭性”的感染致血管损伤的新机制，即循环系统中的病原体抗原本身即可充当“诱导剂”，通过CD36受体诱导内皮细胞“开启”摄取模式，进而因超负荷的自噬-溶酶体应激而导致血管损伤。这一发现不仅将CD36-ALP轴确立为干预感染性血管损伤的极具潜力的治疗靶点，也为叶酸在心血管保护及感染并发症防治中的应用提供了实验依据。

南京医科大学邱竞帆副教授、博士生姜江及权颖怡博士为该论文的共同第一作者。南京医科大学生殖医学与子代健康全国重点实验室杨杨研究员为论文通讯作者。南京大学史薇教授和郭婧助理教授为该论文的代谢研究提供了重要支持。

原文链接：https://doi.org/10.1080/15548627.2026.2676795

杨杨课题组专注于运用人多能干细胞衍生的类器官模型，深入探索孕期暴露与不良妊娠结局之间的致病机制。课题组诚挚欢迎对这一前沿研究方向感兴趣的学生及博士后加入！

制版人：十一

BioArt

Med

Plants

人才招聘

学术合作组织

（*排名不分先后）

转载须知

【非原创文章】本文著作权归文章作者所有，欢迎个人转发分享，未经作者的允许禁止转载，作者拥有所有法定权利，违者必究。