Genome Med丨蒋国治/吴岳恒/焦锋团队揭示糖尿病心肌病人类心脏组织中脂质代谢、线粒体自噬和细胞外基质重塑的耦合失调

糖尿病是全球性重大公共卫生问题，成人糖尿病患者人数超5.37亿。在糖尿病并发症谱系中，糖尿病心肌病（Diabetic cardiomyopathy，DbCM）是糖尿病患者发生心衰和死亡的重要原因，其分子机制解析仍面临重大挑战。尽管既往组学研究提供了许多有价值的见解，然而不同研究结果间仍存在显著异质性。鉴于人类心脏组织能够真实反映器质性病变，系统解析其多维分子特征对于阐明DbCM病理生理机制及识别潜在治疗靶点具有重要科研价值，已成为“糖尿病心脏病学”领域亟待突破的前沿科学命题。

近日，中山大学公共卫生学院（深圳）蒋国治团队联合广东省人民医院吴岳恒团队及广州大学焦锋/庾建设教授团队在Genome Medicine上发表了题为Multi-omics profiling of the diabetic human heartreveals coupled dysregulation in lipid metabolism, mitophagy, andextracellular matrix remodeling的研究论文。该研究通过对中国人群左心室组织进行多组学整合分析（转录组、4D-DIA蛋白组、全谱广靶代谢组），系统描绘了DbCM的多维分子图谱，揭示了脂代谢紊乱、线粒体自噬障碍与细胞外基质重塑的耦合失调特征，为阐明DbCM病理生理机制提供了新思路，并指出ACSL1和BNIP3L可能成为治疗糖尿病相关心脏功能障碍的潜在靶点。

该研究以11例DbCM患者与经年龄、性别匹配的11例非糖尿病心肌病患者的左心室组织样本为核心研究对象，同时纳入4例健康心脏组织开展多组学分析。研究者进一步联合中国人群与欧洲人群心力衰竭患者心脏转录组数据，分析结果显示：与健康对照组相比，疾病组中免疫反应和炎症调节通路整体呈抑制状态，而糖尿病因素在心肌病的病理生理机制中仍发挥促炎作用。

进一步，研究者结合蛋白组与组织纤维化染色，系统比较分析发现，DbCM患者与非糖尿病心肌病患者纤维化重塑过程均被激活，但DbCM患者的胶原蛋白水平增量低于非糖尿病心肌病患者。DbCM患者细胞外基质-受体相互作用减弱，且与基质修复及顺应性相关、具有潜在互作效应的COL5A1、COL5A2和FBN1蛋白水平，在DbCM组中的水平显著低于非糖尿病心肌病患者。上述结果提示，糖尿病心肌病患者存在心机纤维化激活，但细胞外基质修复能力可能相对受损，从而导致心脏或血管顺应性降低。

为阐明DbCM线粒体脂代谢重塑的分子特征，研究者结合蛋白组和代谢组数据进行深入分析。结果显示，与健康对照组相比，非糖尿病心肌病患者的脂肪酸氧化相对减弱，而DbCM患者的脂肪酸氧化有所增强。相较于非糖尿病心肌病患者，DbCM患者中脂肪酸和酰基肉碱分子水平升高，而甘油三酯分子水平降低。进一步研究发现，DbCM患者中甘油三酯及脂肪酸合酶FASN水平显著低于非糖尿病心肌病患者，而酰基肉碱及脂肪酸利用关键酶ACSL1水平则升高。这表明，糖尿病心脏依赖甘油三酯分解来提供脂肪酸供能，同时因脂肪酸氧化障碍导致脂毒性酰基肉碱积累。此外，研究结果还揭示，DbCM患者线粒体自噬受体蛋白BNIP3L与LC3A/B水平低于非糖尿病心肌病患者，且BNIP3L与酰基肉碱、FASN和ACSL1水平存在显著关联。上述结果提示，相较于非糖尿病心肌病患者，DbCM患者可能存在由BNIP3L介导的线粒体自噬不足，而BNIP3L可能通过影响脂肪酸合成和氧化平衡，促进DbCM的发生发展。

基于算法与数据驱动的多组学整合分析进一步支持：脂肪酸代谢过程与肌细胞骨架在DbCM中呈现多层面的系统性紊乱，而免疫调节及细胞外机制重塑与DbCM密切相关。

综上，本研究通过人类左心室多组学图谱，揭示了DbCM区别于非糖尿病心肌病的特征：脂肪酸代谢、线粒体自噬与细胞外基质重塑之间的耦联失调。相较于非糖尿病心肌病患者，DbCM患者的心脏基质修复能力可能相对受损。DbCM心脏依赖甘油三酯分解产生的脂肪酸作为主要能量底物，表现出ACSL1介导的脂肪酸氧化增强但不完全，并伴随脂毒性中间产物堆积。这一代谢异常与BNIP3L介导的线粒体自噬不足密切相关，为解析DbCM致病机制及识别潜在治疗靶点提供了新的重要见解。

该研究由中山大学公共卫生学院（深圳）蒋国治团队、广东省人民医院吴岳恒团队和广州大学焦锋/庾建设教授团队合作完成。中山大学公共卫生学院（深圳）卢秋含硕士研究生、广东省人民医院唐树林助理研究员为本文共同第一作者，南方医科大学临床医学本科生梁敏彤、陈家琪参与了本研究相关工作。

原文链接：https://link.springer.com/article/10.1186/s13073-026-01668-0

制版人：十一

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