上海
瘙痒是最常见的躯体感觉异常表现之一，全球超过 15% 的人群受慢性瘙痒困扰，常伴随严重睡眠障碍、焦虑与抑郁，是特应性皮炎、结节性痒疹、系统性硬化症等多种疾病的核心症状。长期以来，瘙痒的外周机制研究主要集中在初级感觉神经元及神经末梢和皮肤内固有细胞，而关于皮肤中数量最丰富、功能高度异化的成纤维细胞在瘙痒中的作用一直被忽视，其中的详细机制属于空白。
近日，PNAS在线发表了来自空军军医大学唐都医院于耀清团队的研究成果，题目为FGFR1–ETV1–CXCL1 signaling in dermal fibroblast orchestrates fibroblast-associated itch。研究证实，皮肤真皮成纤维细胞是病理性瘙痒发生的关键调控细胞，并且系统阐明了FGFR1-ETV1-CXCL1信号轴在急、慢性成纤维细胞相关瘙痒中的作用机制，为病理性瘙痒治疗提供了多个全新干预靶点。
为解答这一关键科学问题，研究团队建立了两种高度模拟临床的成纤维细胞相关瘙痒模型：面部急性切口瘙痒和博来霉素（BLM）诱导的慢性皮肤纤维化瘙痒。借助化学遗传学（DREADDs）技术，研究人员在PdgfraCreER小鼠上实现对真皮成纤维细胞的精准控制，结果显示，特异性激活成纤维细胞直接引发显著的瘙痒行为，而抑制成纤维细胞明显缓解创伤诱导的瘙痒。研究首次在活体动物水平证明皮肤成纤维细胞活动直接调节瘙痒行为。
在分子机制解析中，团队发现FGF2及其受体FGFR1是启动成纤维细胞相关瘙痒的上游分子。使用FGFR1抑制剂 PD173074和 Alofanib干预，显著减轻两种模型的瘙痒行为，证实 FGF2-FGFR1信号是成纤维细胞相关瘙痒的重要环节。
进一步研究发现，转录因子ETV1是连接FGFR1信号与瘙痒效应分子的核心节点。FGF2刺激可显著激活真皮成纤维细胞，促使ETV1高表达并向细胞核转移。团队通过免疫共沉淀结合液相色谱-串联质谱（IPMS/MS）鉴定出PARP1是 ETV1 的关键互作蛋白，后者可直接调控ETV1的核转移过程。使用 PARP1 降解剂 SK575 可阻断ETV1核转移，显著缓解成纤维细胞相关瘙痒，从而揭示了PARP1在调控ETV1核转移中的重要性。
为明确 ETV1下游的效应分子，团队通过染色质免疫共沉淀测序（ChIPseq）与双荧光素酶报告实验证实ETV1 可直接结合CXCL1基因启动子区域，正向调控 CXCL1 转录与蛋白分泌。细胞实验显示，FGF2通过FGFR1-ETV1通路显著促进CXCL1释放。动物实验表明，外源性CXCL1以及FGF2处理过的细胞培养液可以增强切口瘙痒。在体实验进一步证实了FGFR1-ETV1-CXCL1信号通路在急、慢性成纤维细胞相关瘙痒中发挥关键作用。
此外，研究团队构建了真皮成纤维细胞特异性ETV1条件性敲除（ETV1 CKO）小鼠。结果证实， ETV1 CKO大幅降低CXCL1表达，显著抑制成纤维细胞相关瘙痒。
综上所述，该研究首次报道了成纤维细胞相关瘙痒，揭示了FGFR1-ETV1-CXCL1信号通路的的关键作用，发现了一系列瘙痒干预新靶点，为探索瘙痒调控机制和新型止痒药物开发提供重要参考。
原文链接：https://doi.org/10.1073/pnas.2536661123
制版人：十一
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