攻克RAS：从精准狙击到无差别轰炸，panRAS能否打破靶向治疗的耐药魔咒？

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（来源：药事纵横）

在肿瘤靶向治疗的历史长河中，RAS基因突变一直被视为难以逾越的“不可成药”鸿沟。直到KRAS G12C抑制剂的横空出世，这道坚冰才被彻底打破。然而，当我们在G12C这一亚型上尝到甜头后，临床现实的骨感迅速显现：靶内突变、旁路激活、亚型代偿……精准打击的代价，往往是更为狡猾的耐药反扑。

面对这一困局，RAS抑制剂的研发逻辑正在发生一场深刻的范式转移——从单点突破走向广谱覆盖。突变选择性、同工型选择性以及泛RAS抑制，这三条路线不仅代表了药物化学设计的演进，更折射出肿瘤治疗中关于“覆盖广度与毒性深度”的思辨。

一、精准的代价：突变选择性抑制剂的耐药泥沼

最初的主流思路是“突变选择性”抑制，即只针对特定突变亚型（如G12C、G12D）开火，力求最大限度地避开野生型RAS，从而将脱靶毒性降至最低。这种策略的逻辑极其优雅：肿瘤细胞依赖特定突变驱动，而正常细胞不需要，理论上可以实现完美的治疗窗口。

在G12C领域，我们已经见证了OFF抑制剂的辉煌，但肿瘤细胞内G12C依然以结合GTP的ON构象为主，这催生了ON或ON/OFF双态抑制的需求。elironrasib（RMC-6291）通过三元复合体路线占据switch I/II区域，BBO-8520则通过结合Switch-II口袋实现双态抑制，它们在OFF耐药模型中展现了生命力。

在占比高达28%的G12D突变中，战况同样焦灼。MRTX1133作为早期的OFF抑制剂因药代动力学折戟，而三元复合体路线的zoldonrasib（RMC-9805）、双态抑制剂（GFH375、HRS-4642）以及PROTAC降解剂ASP3082正在前赴后继。至于总体第二常见的G12V及其他罕见突变，目前仍主要依赖Revolution的三元复合体平台（如RMC-5127、RMC-0708、RMC-8839）进行艰难探索。

然而，突变选择性抑制的阿喀琉斯之踵在于其“过度精准”。肿瘤基因组的异质性和不稳定性，使得靶内改变（如二次突变导致药物无法结合）或旁路激活（如上游RTK异常或下游MEK/ERK变异）成为必然。当你堵死了一扇窗，肿瘤总能凿开另一堵墙。

图1.Pan-RAS(ON)抑制剂作为下一代ADC有效载荷

二、折中与妥协：panKRAS的防守反击

为了扩大覆盖人群并延缓耐药，研发视角自然延伸至“同工型选择性”（panKRAS）。其核心诉求是：覆盖多种KRAS突变及野生型，同时放过NRAS和HRAS。

在RAS家族中，KRAS承担了约90%的致病突变。从生物学代偿机制来看，如果只抑制KRAS，肿瘤细胞是否会通过上调NRAS或HRAS来维持RAS/MAPK通路的激活？这是panKRAS必须回答的问题。尽管存在潜在的亚型代偿风险，但panKRAS策略认为，牺牲对NRAS/HRAS的抑制，可以换取系统毒性的显著降低，这是一笔划算的交易。

表1.部分在研panKRAS抑制剂

目前，BI-3706674（OFF状态）、AMG410（ON/OFF双态）、ERAS-4001（三元复合体）等分子正在验证这一假设。国内药企也迅速跟进，百济的BG-53038、正大天晴的TQB3205、加科思/AZ的JAB-23E73均已步入临床。panKRAS是一种防守反击的策略，它在覆盖主流人群与控制毒性之间寻找平衡点，但它依然没有彻底斩断RAS通路代偿的可能。

三、终极武器：panRAS的无差别轰炸与毒性悬崖

如果说突变选择性是狙击枪，panKRAS是区域封锁，那么泛RAS抑制就是无差别轰炸。panRAS将KRAS、NRAS、HRAS及野生型RAS一并纳入射程，其初衷极为明确：彻底封死RAS通路的所有逃生舱，不仅覆盖最广的突变人群，更直接抑制NRAS/HRAS代偿与RTK反馈回弹，实现通路的深度阻断。

但这种极致的阻断力度，也让panRAS走在毒性悬崖的边缘。正常组织同样高度依赖RAS/MAPK信号维持生理功能，尤其是皮肤和胃肠道上皮细胞。如何在这种“泛抑制”中剥离出治疗窗口，是panRAS策略成败的关键。

daraxonrasib（RMC-6236）是目前panRAS领域最耀眼的明星。作为三元复合体/分子胶路线的代表作，它已推进至胰腺癌III期临床，并斩获FDA局长国家优先审评券（CNPV）。RMC-6236的成功不仅验证了panRAS的疗效潜力，也向业界宣告：只要在剂量和给药方案上精雕细琢，panRAS的毒性是可管理的。此外，ERAS-0015和劲方医药的GFH547等也在暗自角力，试图在广谱与安全之间找到更优解。

图2. RMC-6236与Pan-RAS (ON)分子胶载荷的亲和力及体外抗肿瘤活性对比分析

四、范式再进化：ADC化破局，panRAS的“精确制导”

尽管小分子panRAS抑制剂在临床上取得了进展，但“毒性与疗效”的博弈依然紧绷。有没有一种方法，既能发挥panRAS对通路的彻底阻断优势，又能规避其全身性的系统毒性？阿诺医药在2025 AACR NCI EORTC会议上交出了一份极具想象力的答卷：Pan-RAS(ON) ADC药物AN4035。

将panRAS抑制剂作为ADC的载荷，这不仅是技术的组合，更是底层逻辑的颠覆。

首先，这解决的是“靶向药靶向性不足”的问题。传统小分子panRAS抑制剂口服后全身分布，不可避免地伤及正常组织。而ADC通过抗体引导，将载荷直接递送至肿瘤微环境。阿诺医药选择了CEACAM5作为靶点，这是一种在多种上皮源性肿瘤中高表达的抗原，为panRAS载荷的精准释放提供了地理坐标。

其次，载荷机制的巧思。AN4035的载荷机制与RMC-6236相近，属于分子胶机制，通过招募呈递蛋白cyclophilin A，实现对激活态RAS蛋白（ON状态）的特异性靶向与抑制。更令人瞩目的是，其体外抑制活性显著优于RMC-6236，对KRAS G12C、G12D、G12V及野生型均有强效作用。这意味着，一旦载荷在胞内释放，它将化身为一台无差别的RAS绞肉机，彻底切断肿瘤的信号命脉。

图3 AN4035药物结构特征

第三，释放动力学与旁观者效应的再平衡。传统的TOP1i（拓扑异构酶抑制剂）ADC载荷释放后容易快速扩散到胞外，导致全身毒性且对邻近肿瘤细胞杀伤有限。而AN4035的载荷在2小时即可在阳性肿瘤细胞内检测到，且主要在胞内富集。这种“驻留”特性，不仅减少了游离载荷带来的系统毒性，还赋予了其比TOP1i更强的旁观者效应——当肿瘤细胞死亡崩解后，高浓度的载荷释放到局部微环境，能对周边异质性的肿瘤细胞（哪怕是不同RAS突变或野生型）进行二次收割。

临床前数据印证了这一逻辑的威力。在KRAS G12D突变的HPAC和CL40模型中，AN4035优于Topo1i ADC；在26种PDX模型中，CRC（结直肠癌）和PDAC（胰腺导管腺癌）的ORR更是达到了惊人的80%以上，非小细胞肺癌（NSCLC）约50%。

图4. AN4035在不同瘤种中展示出良好的药效活性

但最令人振奋的，是其毒理学数据的反转。作为单药小分子时最令人头疼的皮肤和胃肠道毒性，在ADC化后似乎被奇迹般地规避了。NHP（非人灵长类）HNSTD大于30mpk，半衰期8-10天，且未观察到皮肤和胃肠道毒性。这背后的原因并不难理解：载荷被牢牢锁在ADC的连接子上，只有在CEACAM5阳性的肿瘤细胞内才被切割释放；少量进入血液循环的原型ADC，其载荷处于非游离状态，无法发挥分子胶的招募作用，从而保护了正常的皮肤和肠道上皮。

五、从机理到临床：RAS抑制的终局之战

回顾RAS抑制剂的三类策略，我们实际上在目睹一场肿瘤治疗认知的螺旋式上升。

从“突变选择性”追求极致的安全但易耐药，到“panKRAS”试图在广谱与毒性间折中，再到“panRAS”追求通路的绝对阻断但面临毒性悬崖，最后到“Pan-RAS ADC”用靶向递送解绑系统毒性。这条演进路径的本质，是我们在不断寻找扩大治疗窗口的新维度。

小分子panRAS（如RMC-6236）的III期临床结果，将决定纯粹的通路阻断在实体瘤中的天花板高度；而Pan-RAS ADC（如AN4035）的后续临床转化，则可能开启一种全新的治疗范式——用抗体的“准星”克服载荷的“毒性”，用载荷的“广谱”克服肿瘤的“异质”。

未来，panRAS的竞争将不再局限于分子结合口袋的拼杀，而是递送策略、释放动力学与分子胶机制的全面比拼。劲方医药等国内创新力量在这一领域的快速跟进，也预示着中国在首创机制药物研发上，正从跟随者变为并跑者。

RAS这座高山，我们已攀登至半。前路依然充满未知，但有一点是确定的：在广谱覆盖与毒性控制的博弈中，谁掌握了更精妙的平衡术，谁就将主宰RAS靶向治疗的下一个十年。

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作者：栗雅，主要从事药物质量控制与分析检测等方面工作。