逆转衰老才是有效疗法的唯一可行路径。

随着长寿生物科技公司 Telocyte 持续推进其旨在从细胞层面逆转阿尔茨海默病理的端粒酶基因疗法，公司创始人迈克尔·福塞尔（Michael Fossel）认为，该领域长期以来对自己的要求过低。福塞尔新出版的著作《逆转：科学、医学与超越衰老的未来》提出这样一个论点：衰老不应被视为不可避免的陷入损伤控制的下坡路，而应被视为一个可以充分理解、从而在源头进行干预的生物过程，目标是重置细胞功能，而非仅仅减缓衰退。

Longevity.Technology：福塞尔的最新著作问世之际，正值人们对抗衰老科学的兴趣越来越浓，但关于最佳方向的共识仍难以达成。他提出，真正的医疗机遇并非仅仅逐个对付衰老病，而是直面催生这些疾病的衰老过程本身。尽管这一原则在很多方面应为长寿生物科技的根本所在，但福塞尔认为，当今该领域的大部分工作仍陷于他所谓的“短寿”（short-gevity）之中——追求那么一点点改善，而非真正的逆转。我们和这位科学家、作家兼企业家聊了聊，听他细说。

随着 Telocyte 终于获得推动其临床开发计划所需的投资，福塞尔说，等得太久了，他就把自己的想法写成了书。

“我们尽量耐着性子等了很久，”他说，“与其闲着没事干，我想，为什么不把这本书整理出来呢？我在书中真正想表达的是，我们在长寿领域所做的几乎所有事情都围着我所称的‘短寿’转。也就是说：我们怎么让人多健康几年？这挺让人佩服的，但这种模式在生物学上是有问题的。逆转衰老才是有效疗法的唯一可行路径。”

衰老并非“就这么发生了”

福塞尔认为，长寿生物科技应当瞄准更为深远的目标——无论是在科学、医学、社会还是经济层面。

“我觉得我们能真正证明人可以逆转衰老——不光在细胞、组织里，或者一定程度上在动物身上（就像我们过去所做的那样），而是在人体临床试验中，”他说，“这事儿的影响可能超过任何其他巨变：火、农业、工业化、计算机，甚至可能是人工智能——就像当年微生物疾病改变世界一样。因为我们谈论的是通过治好并预防所有老年病，把人类健康寿命延长两倍甚至三倍。”

根据福塞尔的说法，大多数人仍然认为衰老“就这么发生了”——身体会慢慢变差，而我们所能做的最多就是减慢慢慢变差的速度。

“我理解这种观点，但你仔细看科学证据的话，会发现根本不是那回事，”他说，“事情不是自己就往下掉的——下去是因为维护系统坏了。问题是：我们能否重置这个维护系统？”

包括Telocyte在内的几家公司都觉得这个问题答案是肯定的——至少在某种程度上是这样。而福塞尔则很想知道这个程度有多大。

“我们面前既有概念层面的难题，也有技术上的障碍，”他说。“我们还不知道这些障碍是什么。肯定有咱们没想到的事。不过，我觉得我们能实现这个目标。我最大的心愿就是让这个疗法通过FDA批准，并证明我们确实能在人类身上做到这一点。除此之外，我也希望其他人也能做到。关键就是把它整出来——无论由谁来实现。”

“我们需要一个莱特兄弟时刻”

福塞尔打了个比方，提到开尔文勋爵在1895年的名言，他曾说比空气重的飞行器是“不可能的”。

“那时，你可能试图造出最牛的热气球，”福塞尔说。“所以即使你拥有人工智能和量子计算，你可能还在那改进热气球呢，而不是建造莱特兄弟的飞机。”

“同样，说到衰老这事儿，我们需要一个莱特兄弟时刻。我认为我们目前的目光有点短浅。我们正试图拿点小成绩。要是咱们退一步想，重新审视我们的假设，我认为我们能做得更好。”

以阿尔茨海默病为例，福塞尔说药物开发的进展主要集中在“下游”。

“我们尝试了缓解躁动或攻击行为的药，以及帮助记忆的药，”他说。“接着又出来了针对β-淀粉样蛋白的疗法，比如仑卡奈单抗和类似的抗体。这比光治症状更接近病根儿。但即便如此，也引发了一个更深层次的问题：要是β-淀粉样蛋白掺和进来，是什么导致了β-淀粉样蛋白的积累？所以你还是只往上游走了步。”

福塞尔说，在衰老问题上也基本采用了同样的方法。

“以经典的衰老十二大标志为例，”他说，“从某种意义上说，它们是症状和体征。它们之所以重要，是因为能让你衡量结果。你需要生物标志物来说明：我们测量了什么，什么发生了变化。但还不清楚其中任何一个是不是原因。它们可能只是下游效应。”

当然，另一个极端是存在针对上游风险因素的方法，比如拥有两个APOE4基因拷贝的人，患老年痴呆的风险高得多。

“可以尝试基因疗法，或者减少头部创伤、毒素暴露和感染，”福塞尔说，“这些方法属于上游干预。但中间发生了什么？我们知道遗传风险因素存在。我们知道淀粉样蛋白和tau蛋白会出现。但为什么呢？”

解决生物不协调

福塞尔一向喜欢类比，他把各种应对衰老的方法比作交响乐团演奏交响乐的不同声部。

“想象一下，交响乐曾经演奏得很美妙——现在却不协调了，”他说，“一组人说第一小提琴走调了，需要更换小提琴手。另一组人说铜管乐器部分有问题。”

“山中因子研究者说弦乐部分才是问题所在。但我认为他们问得还不够深入。为什么甲基化会改变？为什么山中因子的表达会改变？为什么淀粉样蛋白会积累？真正的问题是：从临床和经济角度，最理想的干预点是什么？”

同样地，在过去的30年里，福塞尔一直认为这与改变端粒长度有关。

“但仅有理论是不够的，你必须将其用于人体试验，”他说。“在那之前，它仍然只是理论。之后，咱们再看吧。”

“在我看来，许多方法都瞄准了交响乐的错误部分。它们在调整弦乐组——甚至只是第一小提琴手——而我们真正需要改变的是乐谱和指挥。”

福塞尔当然知道，Telocyte公司目前的发展规划只盯着一项适应症——阿尔茨海默病。

“如果FDA将衰老视为一种疾病，我们会直接针对它——既然他们没有，我们就针对阿尔茨海默病，”他说。“从战略上讲，这是有道理的：每个人都同意它是一种疾病。它是致命的。已有超过3000项介入试验注册——而基本上全部失败了。即使是最新的抗体，最多也只能在部分患者中略微减缓病情进展。它们无法阻止或治愈这种疾病。”

“而且风险收益比强烈倾向于尝试新方法。如果我为你提供一种针对皱纹的实验性基因疗法，你会说十年后再来。但如果我为你提供一种针对阿尔茨海默病的疗法，那账就算得不一样了。”

关键是，福塞尔说，Telocyte公司在抗击阿尔茨海默病的使命中，针对的其实是细胞衰老本身，而不是淀粉样蛋白或tau蛋白。

“同样的原理可以应用于冠状动脉、肝脏中的肝细胞、肾脏中的足细胞——任何组织，”他说。“关键问题在于怎么送进去。例如，病毒载体优先靶向某些细胞。因此，更广泛的问题仍然存在：我们到底能有效针对哪些细胞？”

准备做狗试验

尽管由于资金限制，Telocyte的进展近年来有所放缓，但Fossel表示，该公司目前正等着一批匿名投资者的第一笔钱到账，并打算今年晚些时候用狗做大型动物试验。

“两个独立的全球团体已承诺通过FDA流程全程资助这些试验，”他说。“如果资金到账时间合适，我们希望使用老年比格狗，不仅检查中枢神经系统功能，还检查多个系统：冠状动脉、心肌细胞、肾足细胞、肺泡细胞和关节软骨细胞，以及常规的毒理学和生理学数据。”

“我们向FDA提交的第一份申请可能会侧重于大脑，但如果资金允许，我们也会同时提交心血管数据。我们想一口气把数据都收了，省得以后还得再做大动物实验。”

Fossel最后提出了一个更广泛的伦理观点，引用了著名美国人类学家玛格丽特·米德的故事。

“有人问她，文明最早出现的标志是什么？她的回答是一根长好了的股骨，”他说。“为什么？因为一根愈合的股骨意味着有人在伤者康复的几个月里照顾了他：这就是文明。”

“如今，我们往往认为人们只会变老然后身体垮掉。我的观点是，我们应该做得更好。我们应该能把股骨治好。”