Vita背靠背 | 神经过度兴奋的“分子刹车”：申怀宗/阳怀宇团队与黄健/范潇团队揭示人源M通道异源组装与门控机制

在 大脑错综复杂 的神经网络中 ， 神经元的每一次放电 都受到精密的调控。 每一次神经兴奋，都如同一次精准的天平称量：一侧是钠离子内流推动细胞走向兴奋，另一侧是钾离子外流将其拉回静息水平。维持这种动态制衡的关键 成员之一 ，是一类被称为电压门控钾通道（ K v ）的 “ 电控阀门 ” 。它们在细胞放电后迅速开放，帮助膜电位恢复到 “ 平静 ” 状态，以此维系着人类思维、记忆与情感的正常运转。

在这 一 平 衡机制中， M 通道扮演着独特的 “ 分子刹车 ” 角色。 该通道 是 由KCNQ2与KCNQ3亚基组装而成的异源四聚体，负责产生神经系统中关键的 M 电流。 与多数钾通道不同， M 通道具有 “ 低电压激活 ” 和 “ 不失活 ” 特性， 即 在膜电位稍微偏离静息时 即可 迅速启动，并持续发挥抑制作用。 当 M 通道因基因突变或功能缺陷失效时，神经元的兴奋 - 抑制平衡将被破坏，微小的扰动即可触发大规模同步放电，导致癫痫发作。因此，M通道功能异常直接关联良性家族性新生儿惊厥、发育性癫痫脑病等疾病，并成为抗癫痫药物研发的重要靶点。

然而，迄今为止关于KCNQ通道的结构研究大多集中于同源复合物，对于在生理条件下发挥核心功能的异源M通道，其具体组装方式、亚基间的协同机制以及药物调控模式仍缺乏直接的结构学证据。

2026 年 5 月 27 日，西湖大学 申怀宗 团队 / 华东师范大学 阳怀宇 团队与深圳医学科学院 黄健 / 范潇 团队，以 “ 背靠背 ” 的形式同期在 Vita 在线发表了两篇原创研究论文：申怀宗/阳怀宇团队发表了题为 Structural basis for heteromeric assembly and subthreshold activation of human M-channel 的研究成果；黄健/范潇团队发表了题为 Structural basis for the assembly and modulation of human M-channel s 的研究成果。两项研究共同探索了人源异源M通道的组装规律、低阈值激活机制及药物调控模式。其中，西湖大学/华东师范大学团队主要揭示了M通道高度灵活的异源组装方式以及KCNQ3亚基驱动低电压激活的结构基础，并基于此开发出高选择性新一代激动剂CLM142；深圳医学科学院团队则系统解析了异源M通道的组装构型、电压感受机制以及药物XEN1101与PIP₂协同介导的“分步门控”新机制，从而揭示了M通道如何在不同亚基协同与脂质调控下实现精细化功能调节。两项独立研究从不同策略和角度出发，结合高分辨率冷冻电镜及电生理实验，形成了高度互补、相互印证的证据链。

申怀宗/阳怀宇团队研究发现，KCNQ2与KCNQ3的亚基组装比例并非一成不变，而是能够形成包括3:1、2:2、1:3在内的多种复合物组合（图2A）。更重要的是，这些化学计量比可随亚基表达丰度进行灵活调整，从而为神经系统在不同发育阶段和不同脑区精细调控神经元兴奋性提供了极其重要的柔性结构基础。在电压感受机制方面，通过结构比对与嵌合体功能实验，研究证实KCNQ3亚基的电压感受域（VSD）具有天然的“敏感”天赋，更易进入激活构象；将其VSD移植至KCNQ2后能显著降低通道的激活阈值，从而赋予了异源M通道在亚阈值电压下被快速激活的“预警”功能（图2B）。此外，基于获取的原子分辨率结构，团队精准设计并开发出新一代M通道激动剂CLM142，其激活效力较第一代药物瑞替加滨提高了约十倍，且具备极高的亚型选择性（图2C）。通过捕捉通道在内源脂质PIP₂与CLM142共同绑定下的开放态构象，研究进一步清晰地阐明了通道由关闭态向开放态转变的变构偶联机制，为针对癫痫疾病的精准药物靶向设计提供了清晰的原子蓝图。

图2.M通道的异源组装与亚阈值激活

黄健与范潇团队的这项研究则通过解析人源异源M通道的冷冻电镜结构，系统揭示了其高度有序的装配规律、亚基特异性药物识别模式以及一种由PIP₂介导的全新分步门控新机制。研究结果显示，研究显示，异源M通道以3个KCNQ2与1个KCNQ3的组装比例（3:1）为主，同时也观测到少量2:2的组装形式，在2:2的组装构型中，相同亚基呈现对角线分布，装配方式高度有序且灵活（图3A）。进一步结合电生理实验，研究发现KCNQ3亚基在异源复合体中发挥类似“前锋”作用，使M通道在更低膜电位下被激活，从而更有效抑制神经元过度兴奋（图3B）。药物调控机制上，研究发现小分子激动剂ICA-110381能够特异性地结合在KCNQ2亚基的电压感受域（VSD）上，实现亚基特异性的变构激活（图3C）。更重要的是，针对目前处于III期临床阶段的重要抗癫痫候选药物XEN1101，研究证实其结合在通道孔道结构域（PD）侧面的保守“窗口（Fenestration）”位点，并且该药物与内源磷脂PIP₂产生协同作用，介导通道以一种全新的“分步激活”模式逐步开放（图3D）。

图3. M通道的异源组装及分步激活模式

综上所述，这两项研究系统阐明了M通道的结构组装、功能门控及药物调控机制，全面拓展了人们对其生物学特性的理解，为深入解析神经元兴奋性调控机制及新一代高选择性抗癫痫药物的开发提供了坚实的理论基础。在正式发表之前，这两篇研究成果已于 2025 年 12 月在浪淘沙预印本平台同步发布，充分彰显了该平台在加速科研成果传播、促进跨团队学术交流与合作方面的重要价值。

西湖大学特聘研究员 申怀宗 和华东师范大学教授 阳怀宇 为 第一篇论文 的共同通讯作者。西湖大学博士生 王艺霏 、 杨慧 、 曲彦南 和华东师范大学博士后 李俊男 为 该论文 的共同第一作者。

深圳医学科学院特聘研究员 黄健 、 范潇 为 第二篇 论文 的 共同通讯作者。深圳医学科学院 - 西湖大学联培博士生 陆方舟 、深圳医学科学院副研究员 黄晓爽 和电生理平台工程师 蔡冠星 为 该 论文共同第一作者。黄健课题组研究助理谢雨蓁、博士生沈相龙、黄沛、于非凡也为本研究作出重要贡献。

https://www.vita-journal.com/vita/EN/10.15302/vita.2026.05.0035；https://www.vita-journal.com/vita/EN/10.15302/vita.2026.05.0032

制版人： 十一

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