Oncogene｜打破肿瘤生物节律！张健/郑建勇/丰帆团队揭示生物钟“稳定器”NDRG2如何增敏结直肠癌化疗

昼夜节律紊乱已被世界卫生组织列为 2A 类致癌因素。然而，在结直肠癌（ CRC ）中，节律基因是如何失调的？我们能否利用其中的机制来对抗化疗耐药？

近日，空军军医大学基础医学院 张健 课题组在 Oncogene 期刊 在线发表题为 NDRG2 Orchestrates Circadian Clock Stability to Suppress Tumorigenesis and Potentiate Oxaliplatin Response in Colorectal Cancer 的研究长文， 揭示 了课题组自主发现的抑癌基因 NDRG2 作为生物钟核心蛋白 CLOCK 的 “ 稳定器 ” ，通过双向调控其 泛素化修饰 ，重塑稳定的昼夜节律振荡，进而转录抑制 FGF2 ，最终抑制结直肠癌进展并增敏 奥沙利铂 化疗。该成果不仅将肿瘤抑制因子与生物钟调控直接联系起来，还为克服 CRC 化疗耐药提供了新的联合 治疗策略 。

昼夜节律紊乱是诱发多种肿瘤的重要原因。 该研究利用肠上皮特异性基因敲除小鼠模型结合节律紊乱环境，创新性地发现 NDRG2 缺失会加剧节律紊乱诱导的肠道腺瘤发生。通过 生信分析 及一系列分子生物学实验，研究团队确定了 NDRG2 是一种新型的生物钟正向调节因子 ，其通过抑制 E3 泛素连接酶 STUB1 介 导的降解，同时促进 去泛素化 酶 USP8 介 导的稳定，从而 “ 双管齐下 ” 保护 CLOCK 蛋白。

具体而言，研究者首先在 AOM/DSS 诱导的结直肠肿瘤模型中，发现 节律紊乱条件下，肠上皮特异性敲除 Ndrg2 的小鼠肿瘤负荷显著增加 ，且恶性程度更高。进一步在细胞水 平，通过马血清休克同步化节律和 CHX 蛋白稳定性实验，证明 NDRG2 能够稳定 CLOCK 蛋白的节律振荡幅度，并显著延长其半衰期 。

在机制上，研究者联合生物信息学预测和免疫共沉淀（ Co-IP ）实验，首次鉴定出 STUB1 是靶向 CLOCK 的 E3 泛素连接酶 ，而 USP8 是其 去泛素化 酶 。最为关键的是，他们发现 NDRG2 能够同时 削弱 STUB1 对 CLOCK 的 泛素化调节 ，并增强 USP8 对 CLOCK 的 去泛素化调节 ，从而像一个 “ 分子开关 ” ，将 CLOCK 的 泛素化平衡 从降解推向稳定。 利用功能回补实验，证明 NDRG2 对 奥沙利铂 的增敏作用完全依赖于 CLOCK 的存在。

在转化研究方面，研究团队利用 裸鼠异种移植瘤模型 ，证实了抑制 CLOCK 表达会完全抵消 NDRG2 过表达所带来的肿瘤生长抑制和化疗增敏效果。此外，通过 RNA- seq 筛选并结合双荧光素 酶报告 基因和 ChIP -qPCR 实验，他们鉴定出 FGF2 是 CLOCK 的关键下游靶基因 。 CLOCK 直接结合在 FGF2 启动子区并抑制其转录，而 FGF2 是已知的 DNA 损伤修复和耐药促进因子。

最后，研究者整合了临床结直肠癌样本数据，发现在对 奥沙利铂 敏感的患者肿瘤 组织中， NDRG2 和 CLOCK 的表达水平呈正相关且均显著高表达，而 FGF2 则低表达 。三者表达的相关性与患者的总生存期密切相关，这表明 NDRG2-CLOCK-FGF2 轴可能 是预测 CRC 化疗响应的新型生物标志物。

综上，本研究系统阐明了一条 NDRG2-STUB1/USP8-CLOCK-FGF2 信号调控轴 。该工作不仅将肿瘤抑制因子 NDRG2 的功能拓展到了生物钟调控领域，揭示了其作为节律稳定器的新机制，更重要的是， 为临床上逆转 奥沙利铂 耐药、提高化疗敏感性提供了全新的理论依据和潜在靶点 。

空军军医大学在读博士生李 瑞凯、硕士丁汝昕、硕士但汉君为本文共同第一作者，空军军医大学基础医学院张健教授、西京医院郑建勇教授和丰帆教授是该论文的共同通讯作者。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41388-026-03823-8

空军军医大学张健 教授 课题组长期致力于 炎症微环境与 肿瘤复发转移的分子机制研究，长期招收优秀博士后 ，欢迎报考 博士和硕士 研究生。

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