上海
骨组织中羟基磷灰石晶体的溶解与沉积处于动态平衡，而破骨细胞介导的骨吸收过度活跃是骨质疏松等疾病的病理基础。Zoledronic acid（Zometa）作为第三代含氮双膦酸类化合物，其对骨矿化羟基磷灰石具有极高的亲和力，静脉给药后可迅速靶向骨吸收活跃部位并被破骨细胞内吞[1]。进入细胞后，Zoledronic acid（CAS No.：118072-93-8）能抑制法尼基焦磷酸合酶（FPPS）阻断甲羟戊酸途径，影响小GTP酶（如Rho、Rac、Rab）的异戊二烯化修饰，从而破坏破骨细胞的细胞骨架形成和皱褶缘功能，最终诱导破骨细胞凋亡[1]。
与早期双膦酸类药物相比，Zoledronic acid（Zoledronate）的含氮侧链使其对FPPS的抑制效力提高了约1000倍，成为目前活性最强的双膦酸类化合物之一。在细胞实验中，Zoledronic acid（Zometa）对破骨细胞的抑制作用呈现显著的时间-浓度依赖性：Zoledronic acid在兔破骨细胞中，0.1 μM处理24小时即可降低骨吸收陷窝面积，1 μM处理48小时可诱导超过80%的细胞凋亡；在成骨细胞MC3T3-E1中，1-10 μM的Zoledronic acid可促进成骨分化标志物ALP和OCN的表达，但高浓度（>50 μM）则产生细胞毒性[2]。
有趣的是，Zoledronic acid（CAS No.：118072-93-8）对肿瘤骨转移的研究也颇具价值——在乳腺癌MDA-MB-231细胞中，10-50 μM可抑制细胞增殖并诱导细胞凋亡，同时降低MMP-2和MMP-9的表达；在前列腺癌细胞中，类似浓度可抑制细胞迁移和侵袭能力[3]。在动物实验层面，Zoledronic acid（Zometa，AbMole，M2329）在大鼠骨质疏松模型中通过单次皮下注射（0.1 mg/kg）即可在6个月内维持骨密度增加；在小鼠肿瘤骨转移模型中（每周静脉注射0.1 mg/kg）可减少溶骨性病灶数量和肿瘤负荷；在兔颅骨缺损模型中（局部植入负载Zoledronic acid的支架）可促进新骨形成并抑制纤维组织生成[4]。
参考文献及鸣谢
[1] Green, J. R. Antitumor effects of bisphosphonates. Cancer 2003, 97 (3), 840-847.
[2] Rogers, M. J.; Gordon, S.; Benford, H. L.; et al. Cellular and molecular mechanisms of action of bisphosphonates. Cancer 2000, 88 (12), 2961-2978.
[3] Boissier, S.; Ferreras, M.; Peyruchaud, O.; et al. Bisphosphonates inhibit breast and prostate carcinoma cell invasion, an early event in the formation of bone metastases. Cancer Research 2000, 60 (11), 2949-2954.
[4] Dunford, J. E.; Thompson, K.; Coxon, F. P.; et al. Structure-activity relationships for inhibition of farnesyl diphosphate synthase in vitro and inhibition of bone resorption in vivo by nitrogen-containing bisphosphonates. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 2001, 296 (2), 235-242.
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