上海
撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
神经发育障碍（NDD），包括自闭症谱系障碍（ASD）和发育性癫痫性脑病（DEE），源于调控神经元增殖、分化及突触成熟相关基因的异常。越来越多的外显子组测序研究发现，部分 NDD 是由剂量敏感基因的功能部分缺失所致，这些基因的失活会干扰关键的发育通路。理解基因剂量不足如何影响神经回路的形成，对于揭示其共同作用机制并开发靶向治疗手段至关重要。
编码酪蛋白激酶 II（CK2）β 调节亚基的CSNK2B基因已被证实是此类剂量敏感基因之一，其新生杂合突变被证实与自闭症症、癫痫、智力障碍密切相关。尽管已有强有力的遗传学和细胞学证据表明 CSNK2B 参与神经发育，但仍存在若干根本性问题尚未解决：尚不清楚仅降低 CSNK2B 剂量是否以及如何在体内引发与自闭症和癫痫相关的表型，出生后通过基因治疗恢复其表达水平能否逆转已形成的缺陷。此外，目前还缺乏能够将临床前模型与未来治疗试验相联系的转化性生物标志物。
2026 年 5 月 日，上海交通大学医学院松江研究员仇子龙教授、上海交通大学医学院附属松江医院都爱莲主任医师、上海交通大学医学院松江研究院丁朝东副研究员作为共同通讯作者（丁朝东、王夏青为论文共同第一作者），在 Cell 子刊 Cell Reports Medicine 上发表了题为：CSNK2B gene replacement rescues autism-related phenotypes and establishes translational EEG biomarkers 的研究论文。
该研究揭示了 CSNK2B 基因单倍剂量不足导致自闭症与癫痫的机制，开发了 AAV-CSNK2B 基因疗法，显著逆转了疾病表型，并建立了无创、可转化的脑电图生物标志物，为CSNK2B基因突变相关神经发育疾病的转化治疗奠定了重要基础。
CSNK2B基因变异可导致伴有自闭症和癫痫的神经发育障碍，但目前的治疗证据和可转化的生物标志物仍十分有限。
为探究 CSNK2B 基因突变的致病机制及基因治疗效果，研究团队通过 CRISPR-Cas9 基因编辑技术构建了 Csnk2b 单倍剂量不足小鼠模型（Csnk2b+/−），该小鼠模型完美再现了人类患者的核心疾病症状，包括社交与认知缺陷、焦虑样行为、自发性癫痫发作、大脑皮层异常、抑制性中间神经元减少，以及生存率的显著下降（仅约 60% 可存活至出生后 150 天）。
在此基础上，研究团队尝试了基于 AAV-PHP.eB 载体（可穿越血脑屏障）的基因疗法，在小鼠出生后早期进行全脑范围的CSNK2B基因替换治疗。结果显示，该基因治疗可显著改善小鼠存活率（提升至 80%），并逆转其大脑结构异常，挽救其社交缺陷、焦虑、记忆损伤等行为行为，同时显著降低自发性癫痫发生率（从 70% 降至 20% 以下）。
此外，该基因治疗还能使神经环路功能相关的大脑活动特征恢复正常，从而首次建立一套无创、可转化的脑电图（EEG）生物标志物，包括 θ 波和 γ 波功率、θ/γ 波功率比、频段相干性与 γ 波段信息传递效率，可用于未来基因治疗的靶点验证、剂量优化与长期疗效监测。
总的来说，这项研究表明，Csnk2b 基因单倍剂量不足会破坏大脑皮层发育和神经网络同步，是自闭症和癫痫的关键病因，证实了其症状在出生后早期可通过基因治疗逆转，还鉴定出一组简洁的无创、可转化的脑电图生物标志物，为CSNK2B基因突变相关神经发育疾病的转化治疗奠定了重要基础。
论文链接：
https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(26)00249-1
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