上海
钙敏感受体（CaSR）是维持机体钙稳态的核心G蛋白偶联受体，其过度激活会抑制甲状旁腺激素（PTH）分泌并减少骨形成。NPS-2143（SB262470）正是针对这一靶点设计的首个负向变构调节剂，它不与正位配体竞争，而是结合CaSR的变构位点降低受体对胞外钙离子的敏感性，从而"解锁"被抑制的PTH释放[1]。这一机制使NPS-2143（CAS No.：284035-33-2）成为研究钙代谢调控和骨重塑过程的理想工具——在甲状旁腺细胞中，0.1-1 μM的NPS-2143即可完全逆转高钙诱导的PTH分泌抑制，恢复cAMP水平；在成骨细胞MC3T3-E1中，1 μM的NPS-2143（SB262470）处理能上调成骨标志物Runx2和Osterix的表达，促进矿化结节形成[2]。有趣的是，NPS-2143（SB262470）的作用并非单向促进骨形成：NPS-2143（SB262470）在破骨细胞前体RAW264.7中，0.5-2 μM的浓度可抑制RANKL诱导的破骨分化，降低TRAP阳性细胞数量，提示其可能通过PTH间接调控骨吸收与骨形成的动态平衡[3]。
在动物实验层面，NPS-2143（CAS No.：284035-33-2）在卵巢切除大鼠模型中通过皮下注射（1-10 mg/kg，每日一次，持续4周）能显著增加骨密度和骨小梁数量；NPS-2143（SB262470）在慢性肾病大鼠中（灌胃给药5 mg/kg）能改善继发性甲状旁腺功能亢进相关的骨代谢异常[4]。此外，NPS-2143还被用于探索CaSR在神经系统中的非经典功能，如在海马神经元中调节突触可塑性和学习记忆，在胰岛β细胞中调控胰岛素分泌与钙信号耦合[5]。
参考文献及鸣谢
[1] Nemeth, E. F.; Steffey, M. E.; Hammerland, L. G.; et al. Calcimimetics with potent and selective activity on the parathyroid calcium receptor. Proceedings of the National Academy of Sciences 1998, 95 (7), 4040-4045.
[2] Gowen, M.; Stroup, G. B.; Dodds, R. A.; et al. Antagonizing the parathyroid calcium receptor stimulates parathyroid hormone secretion and bone formation in osteopenic rats. Journal of Clinical Investigation 2000, 105 (11), 1595-1604.
[3] Marie, P. J. The calcium-sensing receptor in bone cells: A potential therapeutic target in osteoporosis. Bone 2010, 46 (3), 571-576.
[4] Brown, E. M. Anti-parathyroid and anti-calcium sensing receptor antibodies in autoimmune hypoparathyroidism. Endocrinology and Metabolism Clinics of North America 2009, 38 (2), 437-445.
[5] Tfelt-Hansen, J.; Schwarz, P.; Brown, E. M.; et al. The calcium-sensing receptor in human disease. Frontiers in Bioscience 2003, 8, s377-s390.
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